郭宇玲，李麗芳，徐麗瑤，蔡阿橋，李 勇

肺癌是最為常見的惡性腫瘤之一,在我國已占惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的首位[1-2]。近年來隨著化療進展和靶向治療的問世，肺癌的治療已取得一定的進步，但隨著影像診斷水平的提高及患者生存期的延長，肺癌腦轉移率也隨之升高，肺癌腦轉移逐漸成為肺癌治療的主要問題。非小細胞肺癌(NSCLC)出現腦轉移的概率約為30%[3]。腦轉移患者的預后極差，不治療者中位生存期為1～3個月，激素治療約為4個月，全腦放療僅為4～6個月[4]。因化療藥物難以透過血-腦脊液屏障，目前的標準治療仍為全腦放療，但療效欠佳。近年來全腦放療聯合依立替康(CPT-11)在治療腦瘤和腦轉移癌顯示出較好的療效，本研究采用全腦放療聯合CPT-11化療的劑量爬坡試驗,通過逐漸增加CPT-11的藥物劑量,觀察其毒副作用、最大耐受劑量(MTD)及劑量限制毒性(DLT),為Ⅱ期臨床推薦使用劑量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年10月—2012年11月南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科經病理或細胞學證實的晚期NSCLC腦轉移(不可手術切除腦轉移病灶)患者27例為研究對象，其中男17例，女10例；年齡46～70歲，平均58.5歲；肺腺癌18例、鱗癌4例、大細胞癌3例、混合癌2例?；颊呔裾J有高血壓、糖尿病、冠心病等疾病病史，否認腫瘤家族史等情況。

1.2 入選標準 (1)年齡18～70歲；(2)組織學或細胞學確診的NSCLC，即腺癌(包括細支氣管肺泡癌)、鱗癌、大細胞癌或混合型(鱗癌和腺癌混合)；(3)增強CT或磁共振成像(MRI)診斷為腦轉移瘤；(4)治療前有可測量的或可評價的病灶，普通CT或MRI掃描≥20 mm，螺旋CT掃描直徑≥10 mm；(5)體力狀況評分(KPS評分)≥70分，預計生存期>3個月；(6)無主要器官功能障礙，血常規(guī)、肝功能、腎功能及心臟功能正常，實驗室指標白細胞計數>4.0×109/L，中性粒細胞計數>1.5×109/L，血小板計數>100×109/L，血紅蛋白>100 g/L；(7)依從性好并易于隨診到的患者。凡符合入選標準的患者首先要在了解試驗詳情后簽署知情同意書。當患者完成入組前所有檢查并合格時方可正式入組。

1.3 排除標準 (1)無可測量病灶或病灶不可評估者；(2)妊娠、哺乳期或未育患者；(3)骨轉移或胸腔積液為惟一可評價病灶；(4)有嚴重或未控制的心臟病或病史者；(5)肝、腎功能不全者；(6)有未控制的糖尿病或高血壓；(7)有活動性消化道潰瘍；(8)有嚴重藥物過敏史者；(9)有精神病史者；(10)不能理解和表達知情同意者；(11)研究者認為不能參加本試驗者。

1.4 剔除標準 (1)違反入組標準；(2)未按治療計劃進行；(3)因毒副作用而出組的患者不評價進展時間(TTP)和療效，但是其藥物毒副作用應當列入統(tǒng)計；(4)主要指標缺少或重要臨床資料不全者。

1.5 退出標準 (1)受試者本人要求退出試驗；(2)出現Ⅲ級以上非血液性毒性(不包括惡心、嘔吐、脫發(fā))，經對癥治療后不能恢復，或發(fā)生嚴重不良事件者；(3)研究者認為宜退出治療；(4)任何原因推遲2周以上治療者(超出流程表規(guī)定的給藥或檢查時間)。

1.6 研究方法

1.6.1 全腦放療 全腦劑量40 Gy/20次，分次劑量2 Gy，每周一到周五進行，共4周。

1.6.2 CPT-11化療 放射治療第1周開始給藥，每周六給藥1次，CPT-11加入0.9%氯化鈉溶液500 ml中進行靜脈滴注。CPT-11分為6個劑量遞增組，即25 mg/m2組、50 mg/m2組、65 mg/m2組、80 mg/m2組、100 mg/m2組、120 mg/m2組，1次/周，共4周。每個劑量組至少入組3例患者，如沒有Ⅲ或Ⅳ級毒副作用，3例患者接著入選下一劑量組，直至達到MTD。

1.6.3 MTD定義 MTD定義為DLT的下一劑量組，即出現因放化療毒副作用導致治療中斷1周或以上；非血液學毒性：≥50%的患者出現Ⅱ～Ⅲ級肝或腎功能損害，Ⅳ級惡心或嘔吐，Ⅲ～Ⅳ級腹瀉；血液學毒性：Ⅳ級白細胞計數或中性粒細胞計數下降，Ⅲ級白細胞計數下降持續(xù)7 d以上或Ⅲ級白細胞計數下降伴發(fā)熱，Ⅲ級或Ⅳ級血小板計數或血紅蛋白下降。3例患者中1例出現DLT，在同一劑量組中再次納入3例患者，如再次出現DLT，即認定為MTD。Ⅱ期臨床試驗推薦劑量為MTD的下一劑量組[5]。

1.6.4 毒副作用 按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒副作用的分級標準，分為4級。WHO毒副作用項目以外的毒副作用評價方法為輕度反應(Ⅰ級)、中度反應(Ⅱ級)、重度反應(Ⅲ級)及嚴重危及生命(Ⅳ級)。

1.7 療效評價標準 按國際抗癌聯盟(UICC)標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和進展(PD)。初步觀察入選患者的治療效果，有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

2 結果

2.1 退出和剔除情況 該臨床試驗中,僅1例患者拒絕化療而退出試驗。

2.2 臨床療效 27例患者可評價臨床療效，3例CR，17例PR，7例SD，總有效率為74.1%(20/27)，具體情況見表1。

2.3 MTD CPT-11從25 mg/m2開始,1次/周,連用4 周,3例患者無明顯毒副作用,隨后進入下一個劑量組。當劑量達到100 mg/m2時,1例患者出現Ⅲ級白細胞計數下降，1例患者出現Ⅲ級血小板計數下降；再次納入3例患者時，1例出現Ⅲ級白細胞計數下降，未出現DLT,進入下一劑量組，即CPT-11 120 mg/m2。該劑量組的3例患者中1例出現Ⅳ級白細胞計數下降，1例出現Ⅲ級食欲下降，1例出現Ⅲ級白細胞計數下降并Ⅲ級腹瀉，再次納入的3例患者中，1例患者出現Ⅲ級白細胞計數下降并Ⅲ級惡心、嘔吐，1例出現Ⅳ級白細胞計數下降，1例出現Ⅲ級血小板計數下降并Ⅲ級食欲下降，2例患者達到DLT。所以,MTD為120 mg/m2的下一劑量組100 mg/m2。

2.4 毒副作用 Ⅲ～Ⅳ級毒副作用主要為白細胞計數下降、血小板計數下降、惡心嘔吐及腹瀉等，27例NSCLC腦轉移患者治療中的毒副作用具體見表2。

表1 27例NSCLC腦轉移患者的療效(例)

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，SD=無變化，PD=進展

表2 27例NSCLC腦轉移患者治療中的毒副作用(例)

3 討論

NSCLC腦轉移目前尚無最佳治療方案，仍以全腦放療為主，部分高度選擇性的患者可采用手術治療，而對化療的作用仍持懷疑態(tài)度，主要是因為化療藥物不能很好地滲透血-腦脊液屏障。目前常用于治療腦部惡性腫瘤的化療藥物，如替尼泊苷(teniposide，VM-26)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)等具有明顯的毒副作用，尤其是血液學毒性和中樞神經系統(tǒng)毒性，限制了化療的臨床應用。近年來的研究表明，NSCLC腦轉移后血-腦脊液屏障的完整性在腫瘤區(qū)域至少部分被破壞[6]。為更好地控制腦轉移，提高局部控制率，有學者開始將放療+化療應用于NSCLC腦轉移，初步結果顯示化療聯合放療提高了局部治療的有效率，有延長中位生存期的趨勢[7]。

臨床研究顯示CPT-11對晚期大腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌有效。近來，CPT-11治療腦瘤和腦轉移癌顯示出令人鼓舞的療效[8-10]。有報道稱，基于CPT-11的聯合化療方案治療腦轉移癌患者獲得滿意的療效，甚至達到了CR[11]。CPT-11聯合卡鉑治療NSCLC腦轉移也顯示了較好的療效，14例可評價療效的患者中，總有效率達到了65%[12]。CPT-11為主的化療聯合放射治療腦轉移患者也取得了滿意的療效[13]。

CPT-11是DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，主要作用于細胞周期的S期。體內外研究證實,拓撲異構酶Ⅰ抑制劑具有放療增敏作用,主要通過抑制放射引起的潛在致死損傷的修復和亞致死損傷的修復實現的[14]。能夠阻斷射線造成的DNA 斷裂的修復,使可修復的單鏈斷裂變?yōu)椴豢尚迯偷碾p鏈。全腦放療聯合CPT-11治療NSCLC腦轉移的研究設計主要考慮以下兩點:(1)CPT-11對腦轉移癌既有較好的抗癌活性,又對放療具有增敏作用；(2)二者合用在空間、時間上將起到協(xié)同效果,在細胞周期動力學上具有互補作用。

NSCLC腦轉移發(fā)生率高，全腦放療療效差，目前針對腦轉移癌常規(guī)使用的化療藥物的療效一般且毒副作用大，而CPT-11對腦轉移癌患者具有較好療效、毒副作用可以耐受，CPT-11聯合腦部放射治療可能將產生更好的治療效果，基于此，本研究啟動全腦放療聯合CPT-11治療NSCLC腦轉移患者的Ⅰ期臨床研究，初步觀察療效和毒副作用。本研究顯示：全腦放療聯合CPT-11治療NSCLC腦轉移患者總有效率為74.1%，全組無治療相關死亡。CPT-11 100 mg/m2時納入的3例患者中有1例患者出現Ⅲ級血小板計數下降；再次納入3例患者時，無DLT出現,進入CPT-11 120 mg/m2。該劑量組的3例患者中1例出現Ⅳ級白細胞計數下降，1例出現Ⅲ級食欲下降，1例出現Ⅲ級白細胞計數下降并Ⅲ級腹瀉，再次納入的3例患者中，1例患者出現Ⅲ級白細胞計數下降并Ⅲ級惡心、嘔吐，1例出現Ⅳ級白細胞計數下降，1例出現Ⅲ級血小板計數下降并Ⅲ級食欲下降，出現DLT。100 mg/m2時患者的有效率最高達6/6，但病例較少，與80 mg/m2僅相差1例有效患者，且該劑量組時患者出現了Ⅳ級骨髓抑制，安全性尚不理想，而80 mg/m2時患者療效可觀，且毒副作用小，故Ⅱ期臨床試驗推薦劑量為80 mg/m2。

綜上所述，因此全腦放療聯合CPT-11 治療NSCLC腦轉移患者的限制性毒性主要為骨髓抑制(白細胞計數下降、血小板計數下降)及腹瀉,MTD為100 mg/m2。在80 mg/m2劑量水平時，僅2例患者出現Ⅲ級白細胞計數下降，無Ⅳ級毒副作用發(fā)生，有效率為5/6，且毒副作用小，故推薦Ⅱ期臨床試驗劑量為80 mg/m2。

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