秦 華 曹廣生 姜 瀟

中藥注射劑不良反應(yīng)的原因分析及對(duì)策

秦 華 曹廣生 姜 瀟

目的 探討臨床應(yīng)用中藥注射劑不良反應(yīng)的常見原因，以提高臨床用藥安全。方法 查閱近年來部分期刊中報(bào)道的中藥不良反應(yīng)病例，進(jìn)行整理分析。結(jié)果 總結(jié)出中藥注射劑不良反應(yīng)的各種特點(diǎn)及其原因和相應(yīng)預(yù)防措施。結(jié)論通過改進(jìn)生產(chǎn)工藝及注意臨床合理使用，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，可以減少或避免中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

中藥注射劑；不良反應(yīng)；原因分析；用藥安全

中藥注射劑（traditional Chinese medicine injections, TCMI）是指中藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。種類包括注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液，可用于肌內(nèi)、靜脈注射或靜脈滴注等，是我國(guó)20世紀(jì)后期逐漸發(fā)展起來的一種中藥制劑形式。因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，中藥注射劑在臨床上使用日趨增多。但由于成分復(fù)雜，不良反應(yīng)相對(duì)較多，中藥注射劑的安全性問題逐漸引起了藥品監(jiān)督管理部門和醫(yī)藥人員的重視。

1 中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)

1.1 不良反應(yīng)的多發(fā)性 中藥注射劑的不良反應(yīng)涉及各個(gè)系統(tǒng)與器官，臨床表現(xiàn)多種多樣，但以皮膚損害較多見，其中脈絡(luò)寧注射液、丹參注射液、黃芪注射液、銀杏達(dá)莫注射液、痰熱清注射液、紫杉醇注射液等[1-2]均出現(xiàn)過不同程度的變態(tài)反應(yīng)，主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)損害，如心律不齊、靜脈炎等，甚至引起心力衰竭、休克，其次還有血液系統(tǒng)損害如白細(xì)胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、粒細(xì)胞減少、多臟器出血等癥狀。涉及到的呼吸系統(tǒng)損害如哮喘、呼吸抑制等，消化系統(tǒng)損害有肝功能異常、消化道反應(yīng)等，皮膚黏膜損害以皮疹等為常見，神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、末梢神經(jīng)炎等。

1.2 中藥注射劑不良反應(yīng)的不可預(yù)知性 由于中藥成分的復(fù)雜，過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定，出現(xiàn)時(shí)輕重不一，發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)短不同，無法通過預(yù)試驗(yàn)減少，故中藥注射劑的不良反應(yīng)有著不可預(yù)知性。

1.3 中藥注射劑不良反應(yīng)的不確定性 中藥注射劑的不良反應(yīng)不確定性是一種中藥注射劑可能發(fā)生多種臨床表現(xiàn)的不良反應(yīng)，如脈絡(luò)寧注射液等就有多種的不良反應(yīng)。靜脈給藥引起的不良反應(yīng)多，眾所周知，靜脈給藥比肌內(nèi)給藥的不良反應(yīng)多[3]。

1.4 批次廠家不同之間的差異 由于制劑工藝的不同，所用藥材之間批次不同，制劑出廠標(biāo)準(zhǔn)不同，造成的不良反應(yīng)也有很大的差異。

2 中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因

2.1 藥物因素

2.1.1 藥材質(zhì)量 中藥注射劑所用的原料（藥材）由于產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等條件的影響，藥材所含各種成分會(huì)有較大的差異，不同基源的同一藥材差別更大，藥材質(zhì)量不穩(wěn)定，往往造成藥物間不良反應(yīng)、反應(yīng)類型不盡相同。

2.1.2 藥物成分 中藥注射劑的成分是從藥材中經(jīng)一定的制劑工藝提取出來的有效物質(zhì)。由于中藥材本身的成分就比較復(fù)雜，其所得化學(xué)物質(zhì)種類遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于單方的化學(xué)注射劑，并且有可能提取出一些還尚未了解明確的成分。另外，本身提取的有效成分也往往是一些大分子的復(fù)合物（如黃芪注射液中黃芪、甲苷等）從而引起一些不良反應(yīng)，其中以變態(tài)反應(yīng)常見。

2.1.3 給藥途徑 給藥途徑是引起不良反應(yīng)的主要原因，由于現(xiàn)代制劑工藝飛速發(fā)展，中藥制劑的劑型也在日增多，注射劑逐漸顯現(xiàn)出其優(yōu)勢(shì)，尤其是此劑型的治療速度明顯快速，比口服給藥減少直接的胃腸刺激，受到無法進(jìn)食中藥湯劑患者的青睞。但注射劑尤其是靜脈給藥的注射劑，因靜脈給藥可到達(dá)全身，往往易造成較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，筆者所檢索的10例柴胡過敏反應(yīng)均為注射劑引起，其中8例為嚴(yán)重的過敏性休克[4]。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，中藥注射劑發(fā)生的不良反應(yīng)數(shù)量占到中藥制劑不良反應(yīng)的一半以上，且靜脈注射的藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肌內(nèi)注射[5]。

2.1.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)的中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并不十分完善，只能對(duì)個(gè)別成分進(jìn)行定性定量，尤其是品種項(xiàng)下缺乏原料的標(biāo)準(zhǔn)，因其成分組成復(fù)雜,其中有關(guān)物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、鞣酸、樹脂等）的控制缺陷，在使用時(shí)易產(chǎn)生不良反應(yīng)。由于中藥注射劑起源于上世紀(jì)70 年代，大多是由口服制劑發(fā)展而來的，當(dāng)時(shí)中藥注射劑品種達(dá)700 多種，隨著時(shí)代的進(jìn)步，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，部分品種已經(jīng)淡出，現(xiàn)在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的10 多種中藥注射劑中，由于藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布的時(shí)間不同，已有的中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不可避免地留下當(dāng)年技術(shù)發(fā)展水平的烙印，導(dǎo)致質(zhì)量水平參差不齊[6]。除少數(shù)新藥標(biāo)準(zhǔn)外，大部分中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還有待提高[7]。

2.1.5 生產(chǎn)工藝 因我國(guó)各個(gè)廠家制備工藝各不相同，故其所制備的同一品種中藥注射劑可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)也大盡相同。

2.1.6 中藥注射劑中的附加劑 注射劑在制備時(shí)可根據(jù)需要加入適宜的附加劑，如助溶劑、抑菌劑、抗氧化劑等，但易產(chǎn)生熱原物質(zhì)和致敏反應(yīng)。

2.2 使用因素

2.2.1 中藥西用 現(xiàn)在醫(yī)院里普遍有此種現(xiàn)象，在中醫(yī)理論中病癥有寒熱虛實(shí)，中藥有四氣五味，治病要講究辨證施治；若不辨證論治，則有可能造成不良反應(yīng)。如血塞通注射液，在社區(qū)醫(yī)院，不論具體病因，只要是血壓高、血脂高就用此藥，有濫用之嫌[8]。

2.2.2 用量過大 往往很多注射劑在長(zhǎng)期大量使用或滴速過快時(shí)易發(fā)生不良反應(yīng)，中藥注射劑表現(xiàn)更加明顯。

2.2.3 配伍不當(dāng) 目前使用的中藥注射劑多為小容量規(guī)格，在靜脈滴注時(shí)常大量使用，因是小容量注射劑在靜脈注射時(shí)需要稀釋，而稀釋易產(chǎn)生各種變化（如pH的改變）引起色澤加深，發(fā)生沉淀，有可能使一些肉眼不可見的不溶性微粒增多，造成局部血管堵塞、供血不足，產(chǎn)生靜脈炎和水腫、肉芽腫、過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等[9]。如與其他藥物配伍時(shí)，因配伍不當(dāng)也易發(fā)生上述甚至更嚴(yán)重的不良反應(yīng)[10]。

2.2.4 個(gè)體差異 過敏體質(zhì)、老年人、嬰幼兒及肝腎功能不全的患者易發(fā)生不良反應(yīng)。

3 中藥注射劑不良反應(yīng)的防范措施

首先，提高藥材的質(zhì)量。藥材是生產(chǎn)中藥注射劑的源頭，藥材的質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格把關(guān)，中藥材生產(chǎn)廠家應(yīng)嚴(yán)格按照我國(guó)《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）規(guī)范來生產(chǎn)中藥材，可以從源頭上解決中藥材、中藥飲片和中成藥的質(zhì)量問題。第二，提高中藥注射劑的生產(chǎn)工藝，我國(guó)的提純工藝還有待完善，因此在生產(chǎn)過程中除應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）以外，還應(yīng)不斷探索和研究新的提純工藝，使中藥注射劑中一些成分更加純化、明確。第三，杜絕濫用中藥注射劑，走出中藥無毒或小毒的偏見和誤區(qū)，更加合理、安全用藥，第四，應(yīng)遵循“若能口服，不用靜脈給藥”的原則。無論醫(yī)生或患者都應(yīng)高度重視中藥注射劑不良反應(yīng)的嚴(yán)重性。

中西結(jié)合用藥時(shí)要配伍合理、考慮周全，以免造成不必要的經(jīng)濟(jì)和身體上的損失，配伍時(shí)發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停止使用，不能有任何僥幸心理。

4 討論

中藥是我國(guó)的瑰寶，發(fā)展新的劑型應(yīng)得到大力支持，但注射劑帶來的不良反應(yīng)值得人們深思[11]，中藥注射劑能否像青霉素那樣在使用前做皮試，這就有待于相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)院做出更好的臨床研究，把中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)事件的概率降至最低。

[1] 任彤,蔡蕤,楊玉玲.痰熱清注射液的不良反應(yīng)[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用,2012,6(6):11-11.

[2] 楊慕堅(jiān),石曉紅.痰熱清注射液不良反應(yīng)的分析與對(duì)策[J].現(xiàn)代醫(yī)藥,2011,27(1):144-145.

[3] 梅全喜,曾聰彥.中藥注射劑安全合理使用之道[J].藥品評(píng)價(jià), 2010,8(14):147-148.

[4] 廖寶彬.中藥注射劑不良反應(yīng)[J].微量元素與健康研究,2011, 28(6):1005- 5320.

[5] 吳昊,譚光羨,蒲榮.中藥注射劑不良反應(yīng)的常見原因分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2011,17(19):246-246.

[6] 劉曉梅.中藥注射劑的不良反應(yīng)分析及預(yù)防對(duì)策[J].中醫(yī)學(xué)報(bào), 2010,1(25):146-146.

[7] 魏戌,謝雁鳴,王永炎.皮試試驗(yàn)與中藥注射劑上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中藥雜志,2011,36(20):2877-2879.

[8] 周隆參.中藥注射劑不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師,2012,6 (14):303-303.

[9] 章蘭北.肌注致柴胡過敏休克1例[J].中國(guó)醫(yī)藥雜志,2008,18 (4):246-246.

[10] 林梅.輸液與中藥注射液配伍微粒變化觀察[J].中成藥,2009, 22(4):309-309.

[11] 周超凡,徐植靈,林育華.應(yīng)當(dāng)重視中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)[J].藥物警戒,2006,3(5):129-134.

R288

A

1673-5846(2014)07-0235-02

濟(jì)南市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山東濟(jì)南 250001