盧飛舟

中國人民解放軍第155中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 開封 475003

綜述

血糖控制與心血管事件

盧飛舟

中國人民解放軍第155中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 開封 475003

目的探討血糖控制與心血管事件之間的關(guān)系。方法通過分析ACCORD、ADVANCE和CREDIT研究，探討血糖控制與心血管事件之間的關(guān)系。結(jié)果（1）ACCORD項目數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：強化血糖控制組的死亡人數(shù)多于常規(guī)治療組，相對風險增加22%，二者存在顯著差異；（2）ADVANCE研究結(jié)果顯示：強化治療組的患者主要大血管和主要微血管事件的聯(lián)合終點降低了10%，腎病的發(fā)生減少了21%，同時蛋白尿也減少了30%。強化治療組對比常規(guī)治療組，腎臟的保護作用更強，兩組存在顯著差異。在降低心腦血管并發(fā)癥和全死亡率方面，兩組沒有顯著差異。而強化治療組在降低心腦血管死亡風險方面顯示出有益的方面，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義；（3）CREDIT研究發(fā)現(xiàn)：HbA1c超過平均值1%，首次卒中風險增加36%，心血管死亡風險增加31%，心肌梗死風險增加5%。結(jié)論嚴格“控糖”導(dǎo)致死亡率升高（ACCORD研究），降糖保護腎臟，無助心臟（ADVANCE研究）良好血糖控制有助于降低心血管事件。

血糖控制；心血管事件

調(diào)查顯示，糖尿病人多數(shù)并發(fā)心腦血管疾病，最后約7成以上因并發(fā)癥死亡。糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，不但加重了糖尿病人的經(jīng)濟負擔，也給社會帶來了沉重的負擔。所以，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的形勢異常嚴峻。即便是這樣的形勢，還是沒有引起全社會的重視與關(guān)注。

隨機臨床試驗中關(guān)于血糖控制和心血管事件的發(fā)生仍具有爭議，因此，真實世界中對患者的非干預(yù)性、觀察性研究或許可以提高更好的視角。

1 嚴格血糖控制無助于降低心血管事件

最近來自美國（ACCORD）和澳大利亞（ADVANCE）的兩項大型研究結(jié)果顯示出，對于2型糖尿病患者，嚴格的進行血糖控制，并沒有使死亡率明顯降低。

1.1 嚴格“控糖”導(dǎo)致死亡率升高（ACCORD研究）［1］

對于已有心血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者和有較高心血管風險的2型糖尿病患者，如果嚴格控制血糖是否能預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，醫(yī)學(xué)界一直存在著爭論。為此，美國國立心肺及血液研究院發(fā)起了一項ACCORD研究，上述爭論是其目的之一。分別來自美國和加拿大的10251名受試者參與了這項研究，強化血糖控制組以糖化血紅蛋白不高于6.0%為強化目標，常規(guī)治療組則按常規(guī)方法治療，不強調(diào)糖化血紅蛋白的目標值。結(jié)果顯示強化治療組的患者死亡率明顯高于常規(guī)治療組，基于這樣的結(jié)論，ACCORD的此項研究提前終止。

隨后該項目的分析監(jiān)控委員會對結(jié)果進行了仔細的分析，發(fā)現(xiàn)強化治療組相對于常規(guī)治療組，不但死亡率顯著升高，相對風險也同時增加了22%。這樣的結(jié)果，使得該項研究不得不提前終止，但其他方面的研究，比如血壓和血脂等方面的控制繼續(xù)進行。

此項研究的提前終止，并不能導(dǎo)出強化血糖治療是有害的這樣的結(jié)論，這一點必須清醒地認識到。至于為什么會出現(xiàn)這樣的結(jié)果，目前還不能確定確切的原因。對于高齡、高危的2型糖尿病患者，強化血糖治療未必能夠使患者受益，甚至可能增加風險。這一點要在以后的臨床治療中高度重視。

1.2 強化血糖治療能夠保護腎臟，但無助于心臟的保護（ADVANCE研究）［2］

基于上述強化治療與常規(guī)治療降低心腦血管并發(fā)癥的疑慮，澳大利亞國際健康喬治學(xué)院的醫(yī)師設(shè)計并發(fā)起了ADVANCE研究，解除上述疑慮是其目的之一。來自20個國家214個中心的2型糖尿病患者納入研究對象，接受治療并隨訪5～6年時間，強化血糖控制目標為糖化血紅蛋白水平為6.5%。

中期結(jié)果顯示：強化治療組的患者主要大血管和主要微血管事件的聯(lián)合終點降低了10%，腎病的發(fā)生減少了21%，同時蛋白尿也減少了30%。強化治療組對比常規(guī)治療組，腎臟的保護作用更強，兩組存在顯著差異。與ACCORD研究不同的是，在降低心腦血管并發(fā)癥和全死亡率方面，兩組沒有顯著差異。而強化治療組在降低心腦血管死亡風險方面顯示出有益的方面，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 怎樣看待兩個結(jié)論之間的差異？

ACCORD和ADVANCE研究均是大型隨機對照試驗，研究的目的之一極其相似，但并沒有得出相同的結(jié)論，出現(xiàn)這樣的顯著差異孰是孰非？問題出在哪里？怎樣看待？

在大型試驗研究出現(xiàn)顯著差異時，我們不能簡單地判斷孰是孰非，應(yīng)該依照科學(xué)的態(tài)度，縝密分析。受試對象不同，可能是導(dǎo)致出現(xiàn)這種顯著差異的原因之一。不能由此武斷地認為兩個大型的實驗研究結(jié)論互斥。

循證醫(yī)學(xué)的研究目的就是為了解除疑慮，使真相得以顯示。不同的研究必然存在受試對象選擇方面的差異，這種差異導(dǎo)致最后結(jié)論的不同也在情理之中，不能由此去簡單地推翻某一個研究。

這兩項研究結(jié)論的一個共同點是：它們都沒能證實，對高危2型糖尿病患者來說，如果采用強化血糖治療的方法嚴格控制血糖，就可以減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。對高?；颊邅碚f，強化血糖控制的益處是有限的，而之前，它可能被寄予了過高的期望。接受降糖治療剛開始的緩慢的適應(yīng)過程是非常必要且重要的。過激的治療方式會增加疾病的不穩(wěn)定性。

1.4 是否還需要強化血糖控制?

從ACCORD和ADVANCE的結(jié)論不能推導(dǎo)出“強化血糖控制沒有意義”的結(jié)論。“精細降糖、安全達標”的強化治療策略仍然有非常積極的意義。

雖然ACCORD和ADVANCE的結(jié)論，不能證明強化血糖控制可以顯著減少2型糖尿病患者的心血管疾病的發(fā)生率和/或死亡率，但多項隨機對照試驗證實，強化血糖治療可以顯著減少糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，包括糖尿病腎病，糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變等。最近的ADVANCE試驗數(shù)據(jù)表明，強化血糖治療將腎臟疾病的風險降低了20%，將發(fā)展為蛋白尿的風險降低了30%。即使是ACCORD試驗也顯示，強化血糖控制組中，非致死性心血管事件的發(fā)生率確實有所下降。這些都說明，2型糖尿病患者仍然可以從嚴格控制血糖中受益。但對于整體情況較差的老年2型糖尿病患者，控制血糖則不能太激進。

2 良好血糖控制有助于降低心血管事件（CREDIT研究）［3］

CREDIT研究由Freemantle教授在美國糖尿病協(xié)會2014年科學(xué)會議上以海報的形式展示。

研究第一作者、倫敦大學(xué)學(xué)院臨床流行病學(xué)和生物統(tǒng)計學(xué)教授Nick Freemantle說：“過去數(shù)年來，諸如ACCORD研究和ADVANCE研究等臨床試驗為我們帶來了一些矛盾信息，而本觀察性研究則基于臨床實踐——發(fā)現(xiàn)血糖控制與心血管結(jié)局有非常強的關(guān)系”。

Freemantle解釋說，隨機臨床試驗中關(guān)于血糖控制和心血管事件的發(fā)現(xiàn)仍具有爭議，因此，真實世界中對患者的非干預(yù)性、觀察性研究或許可以提高更好的視角。CREDIT試驗正是這樣一項研究，該試驗評估了接受胰島素治療的2型糖尿病患者血糖控制與心血管事件的關(guān)系。

該試驗于2006年～2008年納入了加拿大、日本、歐洲10國共313個中心40歲以上的2型糖尿病患者。參與患者既往1～12個月接受胰島素治療。要求醫(yī)生每6個月更新一次患者的數(shù)據(jù)。研究的主要復(fù)合終點為非致命性卒中、心肌梗死或心血管死亡。

患者平均年齡為61歲，一半為女性，基線期中位體重指數(shù)（BMI）為28.6，平均患病年限接近10年，盡管服用3種降糖藥物，但中位HbA1c仍為9.3%（四分位間距8.1%～10.7%）。接受胰島素治療后，患者口服藥比例為雙胍類（66.3%）、磺脲類（8.1%）、格列奈類（8.1%）、噻唑烷二酮類（21.2%）、α-糖苷酶抑制劑（11.1%）。

一半以上患者胰島素治療為單一基礎(chǔ)胰島素（52%），其余患者為單一預(yù)混胰島素（23.1%）、基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素（14.0%）、單一餐時胰島素（7.5%））或其它胰島素（3.4%）。胰島素初始劑量為中位0.20 U/kg體重，按需給予。

Freemantle教授指出，患者從血糖控制中收獲頗豐，第一年中位HbA1c降到了7.4%，并且在隨后3年中均維持在此水平左右。隨訪期間，出現(xiàn)44例非致命性心肌梗死、57例非致命性卒中及60例心血管死亡。全因死亡患者為148例。

研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c超過平均值1%，首次卒中風險增加36%，心血管死亡風險增加31%，心肌梗死風險增加5%. Freemantle指出，由于風險比的可信區(qū)間過大，心肌梗死風險尚未明顯增加很可能是由于機會性所造成的。約有53.7%的患者報告1次或以上的有癥狀低血糖事件，6.6%的患者報告1次或以上的嚴重低血糖事件，但患者隨訪期心血管死亡或全因死亡的相對風險并未升高。

研究強化了良好血糖控制的需求：“研究結(jié)果證實了血糖控制好的患者具有較好的心血管結(jié)局，并且發(fā)現(xiàn)使用胰島素維持良好的血糖在中期內(nèi)具有優(yōu)勢，使用低劑量胰島素聯(lián)合其它藥物降低糖化血紅蛋白是安全的，并且有益于降低心血管事件”。盡管該研究并非前瞻性對照研究，但它進一步證實控制好血糖對心血管預(yù)防至關(guān)重要。

［1］The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus［J］. N Engl J Med，2010，362：1563-1574.

［2］ Shurraw S1， Tonelli M. Intensive glycemic control in type 2 diabetics at high cardiovascular risk: do the benefits justify the risks?［J］.Kidney Int. 2013，83（3）：346-8.

［3］ Marlene Busko. Improved Glycemic Control in Diabetes Cuts CV Risk: CREDIT. Medscape，July 02，2014.

Glycemic Control and Cardiovascular Events

LU Feizhou Department of Cardiovascular Medicine，People's liberation army No．155 hospital，Kaifeng Henan 475003，China

ObjectiveTo investigate the relationship between blood glucose control and cardiovascular events．MethodsThrough the analysis of ACCORD， ADVANCE and CREDIT research，to explore the relationship between blood glucose control and cardiovascular events．Results（1）The ACCORD project data analysis found that: strengthening the death toll of glycemic control group than in the conventional treatment group，the relative risk increased 22%，there was significant difference between the two． （2）Metaphase ADVANCE research results announced，intensive glucose control，the HbA1c level of 6．5%，reduce the combined endpoint of 10% major vascular and microvascular events， reduces the occurrence of 21% kidney， 30% reduction in proteinuria． Intensive blood glucose control and routine treatment group compared，although can effectively protect the kidney，but for major vascular events，cardiovascular death and all-cause mortality were not significant difference; （3）The CREDIT study found that: HbA1c more than the average value of 1%， the first time a 36% increased risk of stroke，cardiovascular death risk increased by 31%，the risk of myocardial infarction increased 5%．ConclusionIntensive glycolic control can lead to increased mortality （ACCORD study），protect the kidney but helpless heart （ADVANCE study）and help to reduce cardiovascular events （the CREDIT study）．

Glycemic control，Cardiovascular events

R587．1

B

1674-9316（2014）23-0184-03

10．3969/J．ISSN．1674-9316．2014．23．109