駱慶峰

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100044

歐盟醫(yī)療器械上市程序及對(duì)審評(píng)工作啟示

【作 者】駱慶峰

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100044

歐盟的醫(yī)療器械管理體系較為完備，具有很多值得借鑒的經(jīng)驗(yàn)特點(diǎn)。該文簡(jiǎn)單概述醫(yī)療器械在歐盟的上市過(guò)程，內(nèi)容包括三個(gè)核心醫(yī)療器械指令、獲取CE標(biāo)志過(guò)程、醫(yī)療器械警戒系統(tǒng)和對(duì)獲取CE標(biāo)志后的管理等。同時(shí)，初步探討了歐盟醫(yī)療器械監(jiān)管對(duì)我國(guó)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)工作的一些啟示，以供監(jiān)管部門、技術(shù)審評(píng)單位和制造商參考。

醫(yī)療器械；上市；技術(shù)審評(píng)；歐盟

為了對(duì)復(fù)雜且發(fā)展不均衡醫(yī)療器械市場(chǎng)進(jìn)行調(diào)控，歐盟頒布指令要求醫(yī)療器械在成員國(guó)間市場(chǎng)推廣前必須獲得“歐洲一致”（CE）標(biāo)志。歐盟對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理是強(qiáng)制性的，對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全程審查。器械設(shè)計(jì)與制造方案必須符合安全性和消費(fèi)者保護(hù)原則，并對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)收益分析，建立貫穿產(chǎn)品生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理程序。

只有通過(guò)CE認(rèn)證的醫(yī)療器械產(chǎn)品才能進(jìn)入歐盟市場(chǎng)。為獲得CE認(rèn)證標(biāo)志，制造商必須保證醫(yī)療器械通過(guò)符合性評(píng)定程序，提供合格聲明來(lái)證明其符合要求。符合性評(píng)定的關(guān)鍵是證明醫(yī)療器械符合相應(yīng)指令規(guī)定，歐盟公布醫(yī)療器械核心指令對(duì)各類醫(yī)療器械列出了基本要求。

1 醫(yī)療器械核心指令

歐盟有三個(gè)醫(yī)療器械核心指令：90/385/EEC（有源植入醫(yī)療器械指令）、93/42/EEC（醫(yī)療器械指令）和98/79/EC（體外診斷醫(yī)療器械指令）[1-3]。歐盟醫(yī)療器械監(jiān)管體系自身也處于不斷更新和完善中，如2007年發(fā)布的2007/47/EC指令修正了90/385/EEC、93/42/EEC等指令[4]，內(nèi)容涉及歐洲代表、歐洲醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)、上市后審查、臨床評(píng)估等。

1.1 醫(yī)療器械核心指令的組成

三個(gè)醫(yī)療器械核心指令的格式、內(nèi)容、基本要求大致相同，包括規(guī)定了指令適用的產(chǎn)品類型、市場(chǎng)投放、CE標(biāo)志、市場(chǎng)觀察、臨床調(diào)查、責(zé)任等條款。

核心指令還包括多個(gè)附件，制造商需要按照附件要求提供文件，如：產(chǎn)品要求、符合性評(píng)定程序、特殊用途醫(yī)療器械、臨床調(diào)查和性能評(píng)估，以及分類標(biāo)準(zhǔn)。三個(gè)核心指令最后兩個(gè)附件均為公告機(jī)構(gòu)最低認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和CE標(biāo)志的企業(yè)設(shè)計(jì)。

1.2 醫(yī)療器械核心指令的實(shí)施

歐盟設(shè)立多個(gè)工作小組來(lái)實(shí)施指令，包括醫(yī)療器械專家組、公告機(jī)構(gòu)、協(xié)調(diào)小組等。公告機(jī)構(gòu)名單由歐盟官方頒布，負(fù)責(zé)執(zhí)行符合性評(píng)估程序、頒發(fā)EC證書和CE標(biāo)志并進(jìn)行監(jiān)督。成員國(guó)可設(shè)立獨(dú)立的公告機(jī)構(gòu)，該機(jī)構(gòu)需通過(guò)審核，確定其是否具有執(zhí)行合格評(píng)定程序的能力和資格，并接受定期監(jiān)察。各公告機(jī)構(gòu)擁有各自認(rèn)證號(hào)及認(rèn)可權(quán)限，常見公告機(jī)構(gòu)如德國(guó)的TUV、英國(guó)的BSI和法國(guó)BVQI等。公告機(jī)構(gòu)所頒發(fā)的認(rèn)證在所有成員國(guó)都具有法律效力，制造商可自由選擇公告機(jī)構(gòu)，申請(qǐng)使用CE標(biāo)志。

2 獲取CE標(biāo)志的過(guò)程

根據(jù)醫(yī)療器械核心指令獲取CE標(biāo)志主要有6個(gè)過(guò)

程，產(chǎn)品判斷和分類、基本要求、技術(shù)文件、符合性評(píng)定、符合性聲明、使用CE標(biāo)志（CE 標(biāo)志必須具備公告機(jī)構(gòu)提供的認(rèn)證號(hào)碼）。

制造商依據(jù)產(chǎn)品特性確定使用何種指令來(lái)申請(qǐng)CE標(biāo)志。根據(jù)核心指令文件確定產(chǎn)品類別，歐盟將產(chǎn)品分為四種類別：I類、IIa類、IIb類、III類。93/42/EEC附件9中提出了18條器械分類規(guī)則，有源植入性器械通常為第三類器械。產(chǎn)品分類決定符合性評(píng)定途徑和技術(shù)文件。技術(shù)文件應(yīng)證明醫(yī)療器械和/或質(zhì)量系統(tǒng)符合指令要求。根據(jù)所選合格評(píng)定，制造商出具聲稱符合相關(guān)醫(yī)療器械指令適用條款的書面符合性聲明。

2.1 基本要求的規(guī)定

基本要求涉及包括化學(xué)、物理、生物特性條款、微生物感染、制造與保護(hù)特性等。93/42/EEC附件1提出14項(xiàng)基本要求，90/385/EEC和98/79/EC分別列出17項(xiàng)和13項(xiàng)基本要求，以及大量相關(guān)內(nèi)容。

2.2 技術(shù)文件規(guī)定

醫(yī)療器械技術(shù)文件要求是由產(chǎn)品性質(zhì)、風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果，以及符合性評(píng)定途徑中器械的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別來(lái)決定。文件內(nèi)容取決于符合性評(píng)定所采用的途徑，特別是三個(gè)核心指令附件中規(guī)定的技術(shù)文件要求。文件還涉及到質(zhì)量體系的內(nèi)容。目的是證明該器械符合醫(yī)療器械指令條款規(guī)定，尤其是符合基本要求。如器械中包含醫(yī)用物質(zhì)或動(dòng)物源性材料，那么該物質(zhì)的質(zhì)量、安全和有效性都符合相應(yīng)醫(yī)用物質(zhì)指令附錄中規(guī)定。

2.3 臨床評(píng)估

2.3.1 臨床資料評(píng)價(jià)

制造商在進(jìn)行醫(yī)療器械申報(bào)時(shí)，應(yīng)提供臨床評(píng)價(jià)資料，以證明申報(bào)產(chǎn)品符合歐盟醫(yī)療器械指令規(guī)定的基本要求。臨床評(píng)價(jià)資料包括對(duì)已發(fā)表的涉及醫(yī)療器械產(chǎn)品安全、性能指標(biāo)、設(shè)計(jì)特點(diǎn)、預(yù)期用途等文獻(xiàn)。

2.3.2 臨床試驗(yàn)

器械在以下情況需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)：加入新材料的器械；部件、性能等全新的器械；原產(chǎn)品改造很有可能影響臨床安全和性能的器械等。制造商必須按醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)定在有資質(zhì)的醫(yī)療單位進(jìn)行臨床試驗(yàn)，必須向所在地主管部門進(jìn)行通告，制造商負(fù)責(zé)向主管部門做警戒報(bào)告。最終臨床報(bào)告可用作對(duì)基本要求的合格評(píng)定。

2.4 符合性評(píng)定

對(duì)于I類器械中非滅菌非測(cè)量功能產(chǎn)品，制造商發(fā)表“自我聲明”稱產(chǎn)品符合基本要求，可不經(jīng)公告機(jī)構(gòu)參與獲得CE標(biāo)志。而無(wú)菌或具有測(cè)量功能的I類器械，必須由公告機(jī)構(gòu)評(píng)定滅菌情況和/或測(cè)量功能。IIa類、IIb類、Ⅲ類器械由公告機(jī)構(gòu)根據(jù)器械類別與所選符合性途徑，核準(zhǔn)其是否符合指令條款并頒發(fā)有關(guān)醫(yī)療器械符合性和/或質(zhì)量體系符合性證書(如質(zhì)量管理認(rèn)證證書 EN ISO 13485等)和EC證書。獲得證書后，制造商即可出具符合性聲明并使用CE標(biāo)志。

醫(yī)療器械類別決定符合性評(píng)定中應(yīng)遵循的程序，三個(gè)醫(yī)療器械核心指令中包括每類產(chǎn)品可選擇的各種符合性評(píng)定途徑，制造商可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇。符合性評(píng)定程序可細(xì)分為八個(gè)基本模式和一些子集，可以形成數(shù)量有限的不同程序，涉及產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段、生產(chǎn)階段。八個(gè)基本模式及其子集可以相互組合，建立起完整的評(píng)定體系。用于以產(chǎn)品為主或者以質(zhì)量體系為主的評(píng)定。

3 歐洲醫(yī)療器械警戒系統(tǒng)

歐盟以法規(guī)形式建立醫(yī)療器械不良事件的報(bào)告、收集、評(píng)估、公告制度。制造商負(fù)責(zé)對(duì)出廠器械進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)，向國(guó)家主管部門報(bào)告不良事件并具此采取適當(dāng)行動(dòng)。三個(gè)核心指令都建立了上市后監(jiān)督措施和保護(hù)措施，要求成員國(guó)監(jiān)督上市器械安全性和質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械故障、不良事件和系統(tǒng)性召回等信息。各成員國(guó)指派主管部門搜集、分析并評(píng)估由使用或操作醫(yī)療器械引起的風(fēng)險(xiǎn)和意外事故，提出糾正措施建議，或限制使用可能存在問(wèn)題的醫(yī)療器械。

4 取得EC證書和CE標(biāo)志后的管理

在原EC證書有效期內(nèi)，公告機(jī)構(gòu)需要對(duì)該證書所涵蓋的產(chǎn)品和/或質(zhì)量體系進(jìn)行行監(jiān)管，定期檢查和評(píng)估。有效期內(nèi)完成核查與評(píng)估后，可以由公告機(jī)構(gòu)對(duì)EC證書進(jìn)行延期。當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生變化時(shí)，視產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和變化程度，選擇向公告機(jī)構(gòu)申請(qǐng)，或者符合質(zhì)量管理體系要求的變化控制程序，接受公告機(jī)構(gòu)每年檢查和評(píng)估。由公告機(jī)構(gòu)以決定是否對(duì)原EC證書進(jìn)行修改和/或延期。

5 對(duì)我國(guó)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)工作的啟示

5.1 審評(píng)單位積極參與法規(guī)建設(shè)

歐盟醫(yī)療器械法規(guī)建立較早，體系較為完整，根據(jù)實(shí)際需要不斷修訂相應(yīng)法規(guī)。同時(shí)還配置了操作層面的規(guī)定和指南性文件，便于監(jiān)管和審評(píng)機(jī)構(gòu)客觀公正行使職能，也有利于制造商更好地準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料。這些特點(diǎn)啟示我國(guó)審評(píng)單位多發(fā)揮類似歐盟操作小組的作用，在上級(jí)機(jī)關(guān)領(lǐng)導(dǎo)下，在國(guó)家制定新的醫(yī)療器械監(jiān)管條例法規(guī)時(shí)，提供更多的服務(wù)和技術(shù)支

持，更加積極投身到法律法規(guī)配套實(shí)施細(xì)則、產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)指導(dǎo)原則等規(guī)定和指南性文件的制定工作中，加強(qiáng)法規(guī)建設(shè)，為進(jìn)一步提高審評(píng)效率，保障人民群眾用械安全奠定好法規(guī)基礎(chǔ)。

5.2 簡(jiǎn)化重新注冊(cè)流程和要求

對(duì)已經(jīng)上市的產(chǎn)品審評(píng)單位根據(jù)新頒布的《關(guān)于醫(yī)療器械重新注冊(cè)有關(guān)事項(xiàng)的通告》規(guī)定[5]，參與制定相應(yīng)實(shí)施細(xì)則，區(qū)分首次注冊(cè)和重新注冊(cè)的不同要求，在確保產(chǎn)品安全性和有效性的前提下，進(jìn)一步簡(jiǎn)化流程，根據(jù)產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)是否變化以及變化程度等，細(xì)化不同審評(píng)要求，制定相應(yīng)審評(píng)路徑，便于制造商更有針對(duì)性地準(zhǔn)備申報(bào)資料，做好重新注冊(cè)產(chǎn)品的審評(píng)工作。

5.3 爭(zhēng)取更多參與生產(chǎn)質(zhì)量體系考核機(jī)會(huì)

歐盟有多個(gè)公告機(jī)構(gòu)，其數(shù)目和職能范圍處于變化中。而我國(guó)監(jiān)管和技術(shù)審評(píng)部門分工明確，職責(zé)相對(duì)固定，國(guó)家級(jí)技術(shù)審評(píng)部門基本不參與生產(chǎn)質(zhì)量體系考核工作。生產(chǎn)質(zhì)量體系是保證產(chǎn)品安全性和有效性的重要前提，掌握質(zhì)量體系考核工作要求，將有利于充分了解高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)要領(lǐng)，掌握更多技術(shù)細(xì)節(jié)和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，在不影響本職工作等適當(dāng)前提下，技術(shù)審評(píng)人員可以更多地參與到質(zhì)量體系考核中，通過(guò)理解《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》等文件和實(shí)地檢查[6]，加深生產(chǎn)質(zhì)量體系認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料中未完全反映的技術(shù)問(wèn)題，有助于更好把握產(chǎn)品技術(shù)要點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管控。

5.4 適時(shí)加快創(chuàng)新型產(chǎn)品審評(píng)進(jìn)度

創(chuàng)新型產(chǎn)品在一定程度上代表了行業(yè)最新技術(shù)水平，可以反映行業(yè)發(fā)展新動(dòng)向，有時(shí)甚至是臨床治療的急需用品。歐洲醫(yī)療器械指令給制造商提供多種評(píng)定途徑，由此提示我國(guó)技術(shù)審評(píng)部門，配合新頒布的《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）的通知》文件[7]，盡快制定并細(xì)化創(chuàng)新型醫(yī)療器械產(chǎn)品審評(píng)途徑，鼓勵(lì)制造商研發(fā)臨床急需、能夠反映我國(guó)醫(yī)療器械制造水平的新產(chǎn)品。在確保安全有效的同時(shí)，使創(chuàng)新型產(chǎn)品能夠早日用于臨床，為人民群眾健康服務(wù)。

5.5 制定豁免提交臨床試驗(yàn)資料產(chǎn)品目錄

我國(guó)已經(jīng)頒布了一些免于臨床研究產(chǎn)品目錄，對(duì)部分產(chǎn)品的生產(chǎn)和審評(píng)工作起到了促進(jìn)作用。從技術(shù)審評(píng)角度來(lái)看，對(duì)于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)較為完善的、已有同類產(chǎn)品上市多年的成熟產(chǎn)品，可以考慮免除臨床研究，由技術(shù)審評(píng)部門提出產(chǎn)品名單報(bào)上級(jí)機(jī)關(guān)研究，進(jìn)一步擴(kuò)大豁免提交臨床試驗(yàn)資料產(chǎn)品目錄。對(duì)于減少制造商生產(chǎn)成本、加快審評(píng)過(guò)程，進(jìn)而減輕人民群眾和國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)的負(fù)擔(dān)都具有一定意義。同時(shí)，技術(shù)審評(píng)單位在審評(píng)臨床研究資料時(shí)，除了臨床試驗(yàn)外，對(duì)于已經(jīng)有大量文獻(xiàn)資料的產(chǎn)品，可以考慮更加重視臨床文獻(xiàn)的支持作用，在能夠把握產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量的前提下，考慮采用臨床文獻(xiàn)資料替代部分產(chǎn)品臨床研究的可能。

5.6 強(qiáng)化對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的關(guān)注度

由于設(shè)計(jì)缺陷是引發(fā)醫(yī)療器械使用問(wèn)題的常見原因，因此最佳風(fēng)險(xiǎn)控制程序是嚴(yán)格遵循“安全設(shè)計(jì)”原則。技術(shù)審評(píng)需要關(guān)注制造商設(shè)計(jì)產(chǎn)品時(shí)，對(duì)器械特性和預(yù)期用途存在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估程度和相應(yīng)措施。對(duì)重新注冊(cè)產(chǎn)品，審評(píng)單位還可以利用上市后安全性監(jiān)測(cè)和質(zhì)量體系監(jiān)管等環(huán)節(jié)的信息，改進(jìn)注冊(cè)申報(bào)和審查要求的設(shè)置，根據(jù)已發(fā)現(xiàn)的器械問(wèn)題，在重新注冊(cè)時(shí)提出針對(duì)性審評(píng)要求，避免同樣問(wèn)題的再次發(fā)生，力爭(zhēng)全面保障醫(yī)療器械的安全有效。

[1] European Commission. Council Directive of 20 June 1990 on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices (90/385/EEC)[EB/OL]. [1990-07-20]. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:3 1990L0385:en:NOT.

[2] European Commission. 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices Council Directive [EB/OL]. [1993-07-12]. http://eur-lex. europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31993L0042: en: NOT.

[3] European Commission. Directive 98/79/EC of the European parliament and of the council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices [EB/OL]. [1998-12-07]. http://eur-lex. europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX: 31998L0079: en:NOT.

[4] European Commission. Directive 2007/47/EC of the European parliament and of the council of 5 september 2007 amending Council Directive 90/385/EEC on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices, Council Directive 93/42/EEC concerning medical devices and Directive 98/8/EC concerning the placing of biocidal products on the market(Text with EEA relevance) [EB/OL]. [2007-09-21]. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX: 32007L0047:en:NOT.

[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于醫(yī)療器械重新注冊(cè)有關(guān)事項(xiàng)的通告[EB/OL]. [2013-12-9]. http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0087/94917.html.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）的通知[EB/OL]. [2009-12-16]. http://www.sda.gov.cn/ WS01/CL0059/44657.html.

[7] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）的通知[EB/OL].[2014-2-7]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/96654.html.

The EU Medical Device Market Process and Enlightenment for the Review

【 Writer 】Luo Qingfeng
Center for Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100044

【 Abstract 】European Union (EU) medical device supervision system is more complete, has a lot of experiences and characteristics worth learning. This paper introduces a brief overview of the process of medical devices market in the EU, including three core medical device directives, process of obtaining CE mark, medical devices vigilance system and supervision after obtaining the CE mark, etc. Simultaneously, preliminary enlightenments of the EU medical devices supervision to our national medical devices' technical review process are discussed with the aim of providing reference for supervision, technical review unit and manufacturer.

medical devices, market, technical review, EU

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.03.014

2014-02-20

駱慶峰，助理研究員，E-mail:luoqf@cmde.org.cn

1671-7104(2014)03-0210-03