李 棟

（天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院，天津 300070）

國際多中心藥物臨床試驗倫理審查的困境與對策研究

李 棟

（天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院，天津 300070）

隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展和國際合作的日漸加深，國際多中心藥物臨床試驗也越來越多，我們有必要對多中心倫理審查中出現(xiàn)的問題進(jìn)行思考，這主要包括試驗參與各方利益的博弈；多中心國家之間的倫理標(biāo)準(zhǔn)沖突；多中心倫理審查質(zhì)量存在差異；藥物試驗方法與倫理原則的矛盾等方面。面對如此困境，需要提高各中心倫理委員會成員的素質(zhì)和能力，加強(qiáng)各中心之間的有效溝通，注重協(xié)調(diào)各中心之間的利益，處理好臨床試驗方法與倫理要求的關(guān)系。

多中心臨床試驗；倫理審查；倫理委員會；利益沖突

我國食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（2003）》第六十五條明確界定：“多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點(diǎn)和單位同時進(jìn)行的臨床試驗。多中心同期開始和結(jié)束試驗，多中心試驗由一位主要研究者負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者”。［1］目前，多中心藥物臨床試驗展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢，主要表現(xiàn)在：有效減少研發(fā)資源的浪費(fèi)；有限時間內(nèi)收集較多的受試者，并獲得研究信息；多中心試驗所得到的研究結(jié)論具有較廣泛的意義；多中心試驗可提高臨床試驗設(shè)計、執(zhí)行和分析評估水平；了解國際醫(yī)藥研究的前沿和最新的研究成果；參加全球同步研發(fā)，能迅速提高國內(nèi)醫(yī)院藥物臨床研究水平，并為醫(yī)院和制藥企業(yè)培養(yǎng)大批藥品研發(fā)人才，增強(qiáng)其研發(fā)能力等。而近年來，臨床研究是否符合倫理原則越來越受到關(guān)注，多中心臨床試驗也面臨倫理審查的困境，為了保障多中心藥物臨床試驗的有效開展，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

1 多中心臨床試驗倫理審查困境

1.1 試驗參與各方利益的博弈

任何一項藥物臨床試驗的開展都離不開申辦方（通常是醫(yī)藥公司）、試驗方（通常是醫(yī)院某個科室）、倫理委員會（通常是醫(yī)院倫理委員會）、受試者（通常是患者）等四個方面。從理論上講，申辦方研發(fā)新藥的目的是更好地治療疾病，試驗方開展實(shí)驗也是為了更好地對患者進(jìn)行治療，倫理委員會是為了保護(hù)受試者的權(quán)益，受試者亦是看重新藥的預(yù)期療效才選擇使用，四方的利益具有一致性。但在實(shí)際的臨床試驗中，既然是四方都參與其中，各方自然會有自己的利益和考慮，這其中經(jīng)常會出現(xiàn)一些不一致甚至是沖突的地方，而對于多中心臨床研究，由于其參與者較多，平衡好各方利益就更加困難，主要存在幾對矛盾：①作為實(shí)驗申辦方，自然是希望能夠在盡量短的時間內(nèi)完成試驗，并能夠嚴(yán)格按照實(shí)驗方案進(jìn)行，盡可能壓低成本；而試驗方則希望得到充足的投入和時間以及更為詳盡的實(shí)驗方案，以確保實(shí)驗的安全順利進(jìn)行；②藥物臨床實(shí)驗前，要經(jīng)過倫理委員會的倫理審查，倫理委員會需要申辦方和試驗方提供盡可能詳盡的信息和充足的時間，對實(shí)驗方案進(jìn)行倫理審查，為受試者提供更好的個人權(quán)利保護(hù)，而申辦方和試驗方希望倫理審查的手續(xù)盡可能簡便、快速；③對于多中心臨床試驗來講，即使是參加同一臨床試驗的各單位，組長單位和非組長單位也可能存在倫理審查方面的差異。實(shí)際中經(jīng)常會出現(xiàn)組長單位倫理委員會獲得通過，但是分中心倫理委員會卻未獲通過的現(xiàn)象。

1.2 多中心國家之間的倫理標(biāo)準(zhǔn)沖突

所謂標(biāo)準(zhǔn)沖突，是指各中心所在國家在申請的條件、實(shí)驗的資質(zhì)、社會禁忌、宗教習(xí)俗等方面存在的差異，特定的實(shí)驗項目在一些國家可以順利開展，而在另一些國家卻無法進(jìn)行。個別國外研究機(jī)構(gòu)或跨國制藥公司把一些在本國不能開展的試驗（這些試驗都會嚴(yán)重?fù)p害受試者利益或是對受試者健康存在潛在風(fēng)險），如涉及胚胎、孕婦等敏感人群的試驗，拿到一些發(fā)展中國家或是欠發(fā)達(dá)國家去做；或者對受試者的入選、排除、隱私保護(hù)等采取與本國不同的標(biāo)準(zhǔn)，即所謂的“雙重標(biāo)準(zhǔn)”。

1.3 多中心倫理審查質(zhì)量存在差異

歐洲藥品監(jiān)督管理局的專家Fergus Sweeney博士在談及多中心臨床試驗倫理審查質(zhì)量時，特別強(qiáng)調(diào)了各中心倫理委員會的水平和基本素質(zhì)影響了倫理審查質(zhì)量，其質(zhì)量體系具體包括：①相關(guān)的國家法規(guī)；②誠實(shí)正直；③獨(dú)立性；④專業(yè)技能；⑤委員組成的代表性；⑥明確的參考標(biāo)準(zhǔn)；⑦一致性和可預(yù)見性；⑧透明度；⑨及時性。［2］

參照上述倫理審查質(zhì)量體系，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，不難發(fā)現(xiàn)，中國多中心臨床試驗的倫理審查，大致存在如下問題：①缺乏獨(dú)立性。目前我國醫(yī)院倫理委員會大都沒有穩(wěn)定的經(jīng)費(fèi)來維持其正常運(yùn)轉(zhuǎn)，很多倫理委員會要求臨床試驗的申辦方支付評審費(fèi)和運(yùn)營費(fèi)用，而試驗的申辦方的身份往往是醫(yī)藥公司，這就很難保證倫理委員會審查的獨(dú)立性。②人員素質(zhì)。雖然倫理委員會中的臨床醫(yī)生有較高的職稱、職務(wù)、精湛的技術(shù)和豐富的醫(yī)療經(jīng)驗，但是他們很少有倫理學(xué)專業(yè)背景。另外，大多數(shù)倫理委員會成員除了偶爾參加倫理學(xué)界舉辦的相關(guān)會議以及國家藥監(jiān)局舉辦的相關(guān)培訓(xùn)以外，并不能經(jīng)常性地接受倫理學(xué)的繼續(xù)教育。③缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程。相對美國、歐洲等發(fā)達(dá)國家而言，我國相關(guān)倫理委員會的法規(guī)要求僅限于醫(yī)學(xué)科研、藥物臨床研究、醫(yī)學(xué)新技術(shù)等法規(guī)中涉及倫理委員會的部分條款，而缺乏專門針對倫理委員會的規(guī)則和指南，這使各倫理委員會的執(zhí)行規(guī)范有很大差距。這就造成有的掌握標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)，有的掌握較寬，有時同一方案某機(jī)構(gòu)審查通過，某機(jī)構(gòu)要求修改的尷尬局面。④跟蹤監(jiān)督。一些倫理委員會只重視初始審查，忽視跟蹤審查。在倫理審查實(shí)際工作中，醫(yī)院倫理委員會的審查僅限于研究者提交的研究方案。方案如果通過，便很少對整個試驗過程進(jìn)行進(jìn)一步跟蹤，一般也不要求研究人員在研究過程中提交方案變動內(nèi)容或其他相關(guān)的反饋信息。

1.4 藥物試驗方法與倫理原則的矛盾

我國的藥品臨床試驗管理規(guī)范明確指出確保藥品臨床試驗科學(xué)性原則的三要素：對照、隨機(jī)、重復(fù)，以便盡量減少偏差和機(jī)遇的影響。但是在實(shí)踐過程中，有可能發(fā)生各種偏倚、機(jī)遇、偶然因素，為了在試驗過程中避免、排除、防止這些因素對研究工作的干擾，確保研究結(jié)果的可靠性及結(jié)論的準(zhǔn)確性和科學(xué)性，在臨床試驗中要應(yīng)用一些重要的方法和原則，如對照、隨機(jī)和雙盲等方法。設(shè)立對照組的比較研究是藥品臨床試驗的重要方法，目的是通過比較實(shí)驗的結(jié)果，找到試驗藥物對患者的真實(shí)影響作用，從而為藥物的有效性、安全性提供事實(shí)依據(jù)和直接證據(jù)。［3］實(shí)踐中，常用的對照方法包括劑量反應(yīng)對照、陽性藥物對照和安慰劑對照。但從倫理學(xué)的視角看，對照的設(shè)立與倫理學(xué)要求的某些方面相矛盾。

①受試者的利益不能遭受侵害，每一位患者都應(yīng)接受目前已知最好的治療，或是接受通過試驗證明具有相當(dāng)療效的新治療。盡管陽性藥物對照和劑量反應(yīng)對照的藥物通常選擇那些療效肯定、較為安全且已上市的藥物，但卻不一定是最好的藥物，或者說受試者通常會選擇的藥物。從這個角度講，受試者的利益就沒有充分得到保障。

②安慰劑的使用有時會延誤患者的病情。任何受試者不應(yīng)失去接受醫(yī)療的平等權(quán)利，但安慰劑的使用，使一部分患者沒有接受及時的治療或是治療力度不夠，造成了病情的延誤，這有悖于患者利益至上的倫理原則。

③雙盲是指臨床試驗中受試者、研究者、參與療效和安全性評價的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析人員都不知道哪一個病例分入哪一個組別。只有在統(tǒng)計分析結(jié)束后才能在監(jiān)視下揭盲。在雙盲試驗的前提下，由于事先不知患者使用哪種藥，在藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)時，醫(yī)生會出現(xiàn)處理不及時或不知如何處理的問題。

④隨機(jī)就意味著患者自己并不能決定接受對照藥物或研究藥物治療，這在一定程度上剝奪了患者的自由選擇權(quán)。

2 對策建議

2.1 提高各中心倫理委員會成員的素質(zhì)和能力

2.1.1 建立符合國情的準(zhǔn)入制度，加強(qiáng)專業(yè)培訓(xùn)和繼續(xù)教育。

國家衛(wèi)生主管部門應(yīng)盡快出臺統(tǒng)一的倫理審查人員入職標(biāo)準(zhǔn)，制定專業(yè)培訓(xùn)計劃，建立考核晉升機(jī)制。醫(yī)院倫理委員會的成員均需經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)和考試才能承擔(dān)相應(yīng)的工作，將倫理審查作為工作考核的重要指標(biāo)。加強(qiáng)倫理委員會自身的建設(shè)，對成員進(jìn)行培訓(xùn)、繼續(xù)教育、考核監(jiān)督，建立職業(yè)資格認(rèn)證制度，確保倫理委員會成員有能力、有資質(zhì)去投入工作，從而保證審查質(zhì)量。

2.1.2 增強(qiáng)倫理審查獨(dú)立性。

資金問題一直是各醫(yī)院倫理委員會獨(dú)立開展工作的瓶頸。醫(yī)院倫理委員會的工作如要有所突破，就必須確保有專項的資金支持。建議醫(yī)院倫理委員會要有獨(dú)立的預(yù)算，除醫(yī)院要撥出專項經(jīng)費(fèi)外，還要通過多種渠道和形式籌集經(jīng)費(fèi)，以保證倫理委員會的正常運(yùn)轉(zhuǎn)以及審查時的獨(dú)立性。

2.1.3 科學(xué)界定倫理審查行為的法律地位和責(zé)任。

通過立法明確倫理審查法律責(zé)任，加大處罰力度才是約束倫理審查行為的有效手段。美國的食品藥品管理部門的經(jīng)驗值得學(xué)習(xí)，“撤銷違反相關(guān)規(guī)定且逾期不改的倫理委員會的審查資格；對于出具虛假審查意見，造成嚴(yán)重后果的，依法追究其刑事責(zé)任?！保?］

2.2 加強(qiáng)各中心之間的有效溝通

倫理委員會間溝通不暢是多中心倫理審查中常見的問題，也是影響倫理審查質(zhì)量的重要因素。中心單位不能對各參與單位研究進(jìn)程進(jìn)行有效跟蹤監(jiān)管，以及不能有效保護(hù)各單位受試者權(quán)益是重要原因之一。通過增進(jìn)倫理委員會之間的交流，既能增強(qiáng)中心倫理審查履行職能的意識，又能充分發(fā)揮地方倫理委員會的地緣優(yōu)勢，既可以保證試驗的順利進(jìn)展，又可充分保護(hù)受試者權(quán)益。

2.3 注重協(xié)調(diào)各中心之間的利益

赫爾辛基宣言一再強(qiáng)調(diào)，當(dāng)科學(xué)利益與人的利益發(fā)生矛盾時，應(yīng)以人的利益居先。中國衛(wèi)生部2007年頒發(fā)的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》第十四條也明確規(guī)定：對受試者的安全、健康和權(quán)益的考慮必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮，力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害?？梢?，無論是單一倫理審查，還是多中心倫理審查，都應(yīng)以受試者利益的最大化為目的。但同時，也應(yīng)該盡量協(xié)調(diào)和考慮各中心正當(dāng)合理的利益訴求，否則多中心合作就無從談起了。多中心倫理審查的過程就是平衡和協(xié)調(diào)各方利益的過程。［5］

2.4 處理好臨床試驗方法與倫理要求的關(guān)系

試驗藥物相關(guān)的藥學(xué)、藥效、毒理、藥代動力學(xué)等試驗結(jié)果和文獻(xiàn)資料必須在進(jìn)入臨床研究前準(zhǔn)備充足，以保證進(jìn)入臨床試驗時，受試者得到最大效益，將風(fēng)險系數(shù)降到最低。受試者的選擇與試驗干預(yù)措施的效應(yīng)相符，盡量避免非適應(yīng)對象進(jìn)入該試驗，弱勢人群或個體進(jìn)入試驗要有充足的理由。精密計算樣本量，盡可能用最少的受試者人數(shù)獲得可靠結(jié)論。根據(jù)具體情況應(yīng)先進(jìn)行小樣本的臨床預(yù)試，初步權(quán)衡其利弊，以便及時中止對于更大人群可能造成的損害。在試驗過程中，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險超過潛在的益處或者已經(jīng)獲得試驗結(jié)果的確鑿證據(jù)，應(yīng)及時中止試驗。

［1］ 胡慶澧，沈銘賢.努力提高多中心臨床研究的倫理審查質(zhì)量［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)：人文社會醫(yī)學(xué)版，2011，32(5)：2-5.

［2］ Fergus Sweeney.談倫理審查質(zhì)量［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)：人文社會醫(yī)學(xué)版，2011，32(5)：6-7，11.

［3］ 蘇炳華.新藥臨床試驗設(shè)計中的若干問題［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2000，5(3)：279-284.

［4］ 趙幗英，江濱，史錄文.我國藥物臨床試驗倫理委員會運(yùn)作模式及監(jiān)管機(jī)制探討［J］.中國藥事，2007，21(1)：25-28，47.

［5］ 黃瑾，劉厚佳，胡晉紅.中國大陸部分多中心臨床試驗倫理審查模式現(xiàn)狀調(diào)查［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2009，30(10)：1182-1185.

〔修回日期2013-11-27〕

〔編 輯 李恩昌〕

The Dilemma and Countermeasures in Ethical Review of International M ulti-center Clinical Trials

LIDong
（School of Humanities，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China）

Asmedical technology continues to evolve，deepening international cooperation，internationalmulti -center clinical trials are alsomore and more，we need to review themulti-center ethical issues that arise for reflection，which ismainly the interests of the parties involved，including test game；conflicts between ethical standards in multi-center nations；ethical review ofmulti-center quality differences；drug testingmethods and other aspects of the contradictions of ethical principles.Faced with this dilemma，we should improve the quality of the ethics committee of the centers and the ability to enhance effective communication between the centers，focusing on coordination of central interest，and coordinate the requirements of clinical trialmethodology and ethical relationships.

International Multi-center Clinical Trials；Ethical Review；Ethics Committee；Conflict of Interests

R-052

A

1001-8565（2014）01-0038-03

2013-10-12〕