薛 超， 宋 哲， 劉萬(wàn)紅， 尹 君

(武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430071)

神經(jīng)退行性疾病 (neurodegenerative diseases) 是一種大腦和脊髓的神經(jīng)元數(shù)量減少、功能喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的神經(jīng)元一般不可再生，因此神經(jīng)元或其髓鞘的喪失會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化，最終導(dǎo)致功能障礙。神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)、亨廷頓病 (Huntington’s disease, HD) 等。

胰島素是體內(nèi)唯一降血糖的激素，可以調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，并抑制細(xì)胞凋亡。自從Margolis發(fā)現(xiàn)胰島素可以通過(guò)血腦屏障，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能一直受到人們的關(guān)注。胰島素通過(guò)激活胰島素受體 (insulin receptor, IR) 及其下游通路實(shí)現(xiàn)其功能。IR是一類酪氨酸激酶受體家族，胰島素與IR的結(jié)合可以讓IR二聚酪氨酸磷酸化，繼而使胰島素受體底物 (insulin receptor substrate, IRS) 磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B, Akt) 和絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 產(chǎn)生下游效應(yīng)。1978年，Havrankova運(yùn)用配體放射自顯影技術(shù)首次證明了IR存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，之后應(yīng)用了多種研究方法證明在嗅球、下丘腦、小腦和海馬等區(qū)域存在著高密度的IR。IR下游的作用因子如IRS、PI3K也在中樞系統(tǒng)中被檢測(cè)到，說(shuō)明胰島素在腦中有著完整的作用通路。腦中胰島素通路通常被認(rèn)為與糖代謝、生殖內(nèi)分泌、食物攝入等有關(guān)。盡管人們對(duì)胰島素是否影響學(xué)習(xí)和記憶形成存在爭(zhēng)論，但定位于海馬的IR提示胰島素與記憶相關(guān)；而且功能性核磁共振成像顯示，維持人正常血糖濃度的胰島素水平可激活包括海馬在內(nèi)的內(nèi)側(cè)顳葉皮層[1]。這些推斷隨后得到了各種臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的支持：如鼻內(nèi)給予胰島素可使腦脊液胰島素水平升高，而血漿胰島素水平不受影響，這時(shí)人會(huì)表現(xiàn)出陳述性記憶增強(qiáng)[2]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)過(guò)學(xué)習(xí)后，海馬中的IR與IRS水平升高[3]，也為胰島素與記憶相關(guān)提供了佐證。二甲雙胍 (metformin) 是一種臨床常用的胰島素增敏劑，能提高IR對(duì)胰島素的敏感性。Wang等[4]在最近的研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以作用于共激活因子蛋白激酶C-CREB結(jié)合蛋白 (protein kinase C-CREB binding protein, PKC-CBP) 來(lái)促進(jìn)神經(jīng)再生和空間記憶的形成。二甲雙胍的這一“副作用”也提示著胰島素可能與記憶密切相關(guān)。

胰島素抵抗 (insulin resistance) 指細(xì)胞對(duì)正常濃度的胰島素反應(yīng)不足的現(xiàn)象，表現(xiàn)為葡萄糖攝取利用效率下降和代償性的高胰島素血癥最常見(jiàn)于糖尿病。臨床上糖尿病與神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系密切，流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患者有較高的風(fēng)險(xiǎn)患包括癡呆和周圍神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[5]。在神經(jīng)退行性改變和癡呆進(jìn)展過(guò)程中會(huì)有明顯的胰島素基因表達(dá)水平下降、IR或IRS蛋白的表達(dá)減少[6]。上述證據(jù)提示胰島素抵抗可能在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色。

1 胰島素抵抗與阿爾茨海默病

胰島素抵抗是2型糖尿病 (type 2 diabetes, T2D) 的重要發(fā)病機(jī)制，隨著研究的不斷深入，糖尿病、胰島素抵抗與AD之間的密切聯(lián)系受到了人們的關(guān)注。流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患者罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高65%，另一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究也顯示胰島素代謝對(duì)AD的臨床發(fā)生有影響[7]。人們發(fā)現(xiàn)T2D模型鼠大腦出現(xiàn)胰島素水平下降及胰島素信號(hào)通路下調(diào)，大腦海馬區(qū)tau蛋白出現(xiàn)AD樣過(guò)度磷酸化改變，而通過(guò)鼻腔滴入胰島素可減輕T2D腦組織的AD樣病變[8]。認(rèn)知功能障礙是AD的重要表現(xiàn)，認(rèn)知障礙與胰島素抵抗之間的聯(lián)系在病人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上得到了證實(shí)[9]，因此AD也被認(rèn)為是“3型糖尿病”。研究發(fā)現(xiàn)AD模型Tg2576小鼠在13月齡時(shí)表現(xiàn)出胰島素抵抗和高胰島素血癥，如果事先鼻腔給予胰島素增敏劑羅格列酮 (rosiglitazone) 預(yù)防，可以避免這種現(xiàn)象的出現(xiàn)，并能改善小鼠認(rèn)知[10]。另一個(gè)小規(guī)模的臨床研究中，羅格列酮也被證實(shí)在治療輕度AD患者過(guò)程中有保持記憶的作用[11]。腦中最主要的微管相關(guān)蛋白tau過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié) (neurofibrillary tangles, NFTs) 是AD的重要病理學(xué)特征，胰島素在NFTs形成過(guò)程中起著重要作用。正常情況下胰島素可以通過(guò)作用于MAPK和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5 (cyclin-dependent kinase 5, CDK5) 使tau蛋白處于正常磷酸化狀態(tài)從而維持神經(jīng)元骨架的穩(wěn)定。AD中胰島素作用減弱，PI3K/Akt或Wnt信號(hào)通路被抑制, 糖原合成酶激酶3β (glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β) 活性增強(qiáng)，會(huì)導(dǎo)致tau蛋白的過(guò)度磷酸化[12]，過(guò)度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)聚集引起氧化應(yīng)激及其它損傷，導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變。老年斑 (senile plaque, SP) 是AD另一個(gè)重要病理學(xué)特征，由β淀粉樣蛋白 (β-amyloid, Aβ) 等細(xì)胞外沉積物及殘存神經(jīng)元突起組成。胰島素能加快Aβ由反面高爾基網(wǎng)狀系統(tǒng) (trans-Golgi network, TGN) 向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激Aβ向胞外分泌并抑制Aβ胞內(nèi)聚集。胰島素有防止線粒體氧化磷酸化下降和抑制氧化應(yīng)激增強(qiáng)的作用，從而降低Aβ在神經(jīng)元線粒體中的毒性[13]。最近一項(xiàng)研究在AD的大腦和T2D的胰腺中均檢測(cè)到Aβ沉積，這是在不同組織中胰島素抵抗的相似表現(xiàn)[14]。胰島素抵抗時(shí)，胰島素通路的抑制導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)，繼而導(dǎo)致活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 和活性氮 (reactive nitrogen species, RNS) 增加，氧自由基攻擊亞細(xì)胞成分和細(xì)胞器，細(xì)胞膜功能喪失，神經(jīng)元骨架破壞，神經(jīng)傳導(dǎo)和可塑性下降，能量代謝、酶的活性及信號(hào)通路被擾亂，最終發(fā)生了細(xì)胞死亡[15]。

2 胰島素抵抗與帕金森病

PD最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺 (dopamine, DA) 能神經(jīng)元的變性死亡，紋狀體DA含量顯著減少。PD患者黑質(zhì)的IR免疫組化染色減弱，胰島素/IR系統(tǒng)的功能障礙可能先于多巴胺能神經(jīng)元死亡[16]。Chiu等[17]采用RT-PCR的方法發(fā)現(xiàn)，PD患者黑質(zhì)中IR的mRNA水平與正常人相比明顯降低。流行病學(xué)研究提示胰島素抵抗與PD相關(guān)，62% PD合并癡呆的病人會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗；30%會(huì)出現(xiàn)糖耐量下降[18]。糖尿病患者發(fā)展成為PD的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高36%[19]，而且更頻繁地表現(xiàn)出帕金森的癥狀。一項(xiàng)持續(xù)9年的基于中國(guó)人群隊(duì)列的研究顯示糖尿病可能與PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)[20]，文獻(xiàn)報(bào)道也支持這一觀點(diǎn)[21]。PD與糖尿病在基因易感性上表現(xiàn)出相似之處，調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和代謝的激酶Akt的單核苷酸多態(tài)性可以增加個(gè)人罹患PD和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[22]。PARK7基因突變是罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性帕金森病的原因，突變使得黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元功能喪失，導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生。PARK7基因編碼的DJ-1蛋白是一種普遍存在的細(xì)胞保護(hù)蛋白，Jain等[23]的研究發(fā)現(xiàn)DJ-1在T2D患者和模型動(dòng)物的胰島中表達(dá)減少。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能藥物可增加胰島素的產(chǎn)生、降低胰島素抵抗的程度。倉(cāng)鼠側(cè)腦室給予多巴胺D2受體激動(dòng)劑溴隱亭 (bromocriptine)，可以提高倉(cāng)鼠的糖耐量，改善胰島素抵抗[24]。以上證據(jù)表明，胰島素抵抗與PD有著極其密切的關(guān)系。

3 胰島素抵抗和亨廷頓病

HD是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，起因于第4對(duì)染色體異常，發(fā)病時(shí)出現(xiàn)舞蹈樣神經(jīng)癥狀，并伴隨著智能減退，最后因吞咽、呼吸困難等原因而死亡。人們發(fā)現(xiàn)HD患者糖尿病發(fā)病率為10.5%，高于正常人。HD患者會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥和糖耐量異常[25]，這種糖耐量異?？赡苁怯捎谝葝u素的分泌減少引起。人們?cè)赗6/2型亨廷頓病轉(zhuǎn)基因小鼠上檢測(cè)到胰島β細(xì)胞體積縮小，細(xì)胞內(nèi)胰島素減少，β細(xì)胞復(fù)制及胞吐作用減弱[26]。一項(xiàng)基于29名未經(jīng)治療的非糖尿病HD患者的研究發(fā)現(xiàn)，除胰島素分泌能力下降外，胰島素敏感性下降和胰島素抵抗等級(jí)上升也經(jīng)常發(fā)生于血糖正常的HD患者[27]。HD為4號(hào)染色體短臂的Huntingtin基因突變所致，基因產(chǎn)物為CAG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增產(chǎn)生的Huntingtin蛋白，正常人為11～34個(gè)CAG重復(fù)序列，HD患者的重復(fù)序列多達(dá)40個(gè)以上。Huntingtin基因除了在腦組織表達(dá)，在胰島中也有表達(dá)，CAG重復(fù)序列既影響HD的發(fā)展，也引起胰島細(xì)胞釋放胰島素降低[26]。在表達(dá)145～150個(gè)CAG重復(fù)序列的R6/2小鼠身上會(huì)發(fā)生年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，病變過(guò)程中有胰島素mRNA表達(dá)水平降低和胰島素基因轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)控因子，如胰十二指腸同源異型盒蛋白1 (pancreatic duodenal homeobox-1, PDX-1)、轉(zhuǎn)錄因子E2A、共激活因子p300-CBP的表達(dá)減少，同時(shí)伴有糖耐量降低，最終發(fā)展成為胰島素缺乏和糖尿病[28]。

4 胰島素抵抗與其它神經(jīng)退行性疾病

早期研究表明，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 (ataxia telangiectasia, AT) 患者會(huì)出現(xiàn)IR親和力降低的情況。胰島素抵抗和高胰島素血癥是血管性癡呆 (vascular dementia) 的危險(xiǎn)因素也已經(jīng)得到了證實(shí)。胰島素抵抗時(shí)氧化應(yīng)激增加，產(chǎn)生大量ROS和RNS，亞細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被干擾，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致血管性癡呆[29]。在肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 患者身上會(huì)有糖耐量的降低；高密度脂蛋白與低密度脂蛋白比值的上升常被用作胰島素抵抗的替代指標(biāo)，在ALS病人身上也可被檢測(cè)到[30]。

5 展望

神經(jīng)退行性疾病給國(guó)家、家庭和個(gè)人帶來(lái)了極大負(fù)擔(dān)。隨著人們生活水平的改善以及諸多不良生活習(xí)慣的形成，以糖尿病為代表的眾多的胰島素抵抗相關(guān)疾病的發(fā)病率也在逐漸上升。隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明胰島素信號(hào)通路功能障礙可能在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演了重要角色。更加深入研究胰島素抵抗與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系，可以幫助人們進(jìn)一步了解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制，從而指導(dǎo)這些疾病的預(yù)防、診斷和治療。

[參 考 文 獻(xiàn)]

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