藺新秀， 楊 蔓， 夏 天， 郭俊明

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，浙江省病理生理學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江寧波 315211)

競爭性內(nèi)源RNA與腫瘤發(fā)生*

藺新秀， 楊 蔓， 夏 天， 郭俊明△

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，浙江省病理生理學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江寧波 315211)

微小RNA(microRNA，miRNA)、長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)等轉(zhuǎn)錄物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［1-4］，越來越多的研究表明，它們之間存在著復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系［5-6］。2011年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員提出了競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)假說。該假說認(rèn)為mRNA、lncRNA等轉(zhuǎn)錄物通過miRNA應(yīng)答元件(miRNA response element，MRE)競爭性結(jié)合miRNA，從而相互調(diào)控各自的表達(dá)水平，進(jìn)而影響各自功能的發(fā)揮［7］。隨后的研究從生物信息學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和動(dòng)物模型等不同水平驗(yàn)證了該假說［8］。這些研究向我們展示了基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的全新層面，也為我們理解腫瘤等疾病發(fā)生的病理生理機(jī)制提供了新思路。

1 ceRNA與腫瘤

盡管ceRNA假說提出的時(shí)間不長，但人們已經(jīng)在前列腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、肝癌和乳腺癌等多種腫瘤中證實(shí)了ceRNA調(diào)控機(jī)制在腫瘤發(fā)生中的作用。

1.1 ceRNA與前列腺癌 前列腺癌是西方國家男性最常見的惡性腫瘤，因而國外對其發(fā)病機(jī)制的研究一直非常重視;在腫瘤相關(guān)ceRNA研究方面也不例外。磷酸酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)基因是一種重要的抑癌基因，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物通過阻斷磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/絲-蘇氨酸蛋白激酶(serine-threonine protein kinase，Akt)信號通路抑制腫瘤生長［9］。PTEN假基因1(phosphatase and tensin homolog pseudogene 1，PTENP1)和PTEN的序列同源性很高，因此它們具有許多相同的MRE。Poliseno等［10］的研究表明，在前列腺癌細(xì)胞中，PTENP1通過競爭性結(jié)合miR-19b、miR-20a、miR-21、miR-26a和miR-214等多種 miRNA，導(dǎo)致這些靶向 PTEN的miRNA水平下降，從而使PTEN的表達(dá)水平升高，最終抑制癌細(xì)胞增殖;而當(dāng)PTENP1表達(dá)水平下降時(shí)，將有較多的miRNA來抑制PTEN的表達(dá)，結(jié)果促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。值得一提的是，PTENP1受其反義RNA β調(diào)控，后者通過與PTENP1部分互補(bǔ)配對，提高其穩(wěn)定性，從而增加 ceRNA的效率［11-12］。此外，在前列腺癌細(xì)胞中，KRAS假基因1(KRAS pseudogene 1，KRASP1)和KRAS基因的轉(zhuǎn)錄物都擁有miR-143和let-7家族的結(jié)合位點(diǎn)，所以，KRASP1通過競爭性結(jié)合這些miRNA調(diào)控KRAS的表達(dá)水平［10］。這些例子說明，假基因轉(zhuǎn)錄物與其同源基因的轉(zhuǎn)錄物之間較易形成ceRNA。

1.2 ceRNA與結(jié)直腸癌 除了上述的假基因轉(zhuǎn)錄物與其同源基因轉(zhuǎn)錄物之間可以互為ceRNA外，mRNA之間也可以互為ceRNA。Tay等［13］的研究表明，在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)蛋白A (vesicle-associated membrane protein-associated protein A，VAPA)基因和CCR4-NOT轉(zhuǎn)錄物復(fù)合體亞基6樣(CCR4-NOT transcription complex，subunit 6-like，CNOT6L)基因的mRNA都是PTEN mRNA的ceRNA。VAPA mRNA通過競爭性結(jié)合miR-17、miR-19a、miR-20a、miR-20b、miR-26b、miR-106a和 miR-106b等7種 miRNA調(diào)控 PTEN的表達(dá)水平，而CNOT6L mRNA通過競爭性結(jié)合miR-17、miR-19a、miR-19b、miR-20a、miR-20b和miR-106b等6種miRNA調(diào)控PTEN的表達(dá)水平，從而影響PI3K/Akt信號通路［13］。當(dāng)VAPA或CNOT6L表達(dá)上調(diào)時(shí)，結(jié)合大量與PTEN共享的miRNA，導(dǎo)致PTEN蛋白產(chǎn)量升高，提高其抑癌活性;當(dāng)VAPA或CNOT6L表達(dá)下調(diào)時(shí)，釋放大量靶向PTEN的miRNA，導(dǎo)致PTEN蛋白產(chǎn)量降低，降低其抑癌活性［13］。我們注意到，在這2組ceRNA中，有5種miRNA(miR-17、miR-19a、miR-20a、miR-20b和miR-106b)是相同的。事實(shí)上，它們都是典型的致癌性miRNA，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的作用［1］。這種作用是通過下調(diào)其靶標(biāo)實(shí)現(xiàn)的［1］，這是miRNA的基本作用機(jī)制;而ceRNA的發(fā)現(xiàn)拓展了miRNA的作用形式和范圍。

1.3 ceRNA與黑色素瘤 PTEN失活或抑制在多種類型的腫瘤中具有普遍現(xiàn)象，為此，它成為了研究ceRNA在腫瘤發(fā)生中作用的良好代表［10-14］。Karreth等［14］利用小鼠模型證明了鋅指E盒結(jié)合同源異型框2(zinc finger E-box binding homeobox 2，ZEB2)基因的轉(zhuǎn)錄物是PTEN mRNA的ceRNA，兩者都存在miR-25、miR-92a、miR-181和miR-200b的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)高表達(dá)ZEB2時(shí)，PTEN蛋白水平升高，抑制黑色素瘤發(fā)生;當(dāng)沉默ZEB2時(shí)，PTEN蛋白水平降低，促進(jìn)黑色素瘤發(fā)生［14］。

1.4 ceRNA與惡性膠質(zhì)瘤 Sumazin等［5］分析了來自癌癥基因組圖譜(the cancer genome atlas，TCGA)的惡性膠質(zhì)瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)，認(rèn)為存在24.8萬多種miRNA介導(dǎo)的相互作用，其中約7 000多種基因的轉(zhuǎn)錄物以ceRNA的方式相互作用。他們發(fā)現(xiàn)多種信號通路通過ceRNA相互影響，包括PTEN、血小板源性生長因子α多肽(platelet-derived growth factor receptor，α polypeptide，PDGFRA)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤1 (retinoblastoma 1，RB1)、血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)和Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(Runtrelated transcription factor 1，RUNX1)等關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄物［5］。這提示了ceRNA現(xiàn)象的普遍性和作用的廣泛性。

1.5 ceRNA與肝癌 我國是肝癌高發(fā)國家，我國學(xué)者在肝癌病生機(jī)制研究方面取得了一系列的進(jìn)展。一種稱為肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄物(highly up-regulated in liver cancer，HULC)的lncRNA在肝癌等腫瘤的發(fā)生中起著重要作用。Wang等［15］的研究表明，HULC作為天然 miRNA海綿(natural miRNA sponge)抑制miR-372活性，從而解除miR-372對cAMP依賴性蛋白激酶催化亞基β(protein kinase，cAMP dependent，catalytic β，PRKACB)的抑制作用，促進(jìn)蛋白激酶A (protein kinase A，PKA)信號通路進(jìn)程。這是 lncRNA充當(dāng)ceRNA的一個(gè)例子，與前面提到的假基因轉(zhuǎn)錄物和mRNA作為ceRNA的RNA類型是不同的。lncRNA是長度超過 200核苷酸的非編碼RNA［4］;而miRNA是長度約為19～22核苷酸的短鏈非編碼RNA［1］。這個(gè)例子說明非編碼RNA之間可以相互作用。

miRNA發(fā)揮作用的主要方式是通過結(jié)合mRNA的3＇非翻譯區(qū)(3＇-untranslated region，3＇-UTR)，而3＇-UTR也被發(fā)現(xiàn)能充當(dāng)ceRNA發(fā)揮作用的中堅(jiān)力量。Fang等［16］研究了透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白versican在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用，發(fā)現(xiàn)versican mRNA的3＇-UTR能競爭性結(jié)合 miR-133a、miR-144、miR-199a-3p和miR-431，從而調(diào)控這些miRNA的靶標(biāo)的表達(dá)水平，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并抑制細(xì)胞凋亡。

八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4(octamer-binding transcription factor 4，OCT4)是胚胎干細(xì)胞多能性的調(diào)控因子之一，在多種腫瘤中也呈現(xiàn)異常表達(dá)。Wang等［17］的研究表明，在肝癌細(xì)胞中，OCT4假基因OCT4-pg4能夠競爭性結(jié)合miR-145，從而解除miR-145對OCT4的抑制，在肝癌發(fā)生中具有促癌作用。這是假基因轉(zhuǎn)錄物與其同源基因轉(zhuǎn)錄物間形成ceRNA的又一例子。

1.6 ceRNA與乳腺癌 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，人們非常重視對其發(fā)病機(jī)制的研究，最近在ceRNA研究方面也取得了較多進(jìn)展。Versican mRNA的3＇-UTR除了被發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞中發(fā)揮ceRNA作用［16］外，Lee等［18］的研究表明，在乳腺癌中，它還能夠競爭性結(jié)合miR-136、miR-144和miR-199a-3p，從而調(diào)節(jié)這些miRNA的靶標(biāo)PTEN和RB1的水平，影響乳腺癌細(xì)胞的生長。

此外，Jeyapalan等［19］的研究表明，白細(xì)胞分化抗原44(cluster of differentiation 44，CD44)mRNA的3＇-UTR能夠競爭性結(jié)合miR-216a、miR-330和miR-608，而這些 miRNA能靶向細(xì)胞分裂周期蛋白42 (cell division cycle 42，CDC42)。超表達(dá)CD44 mRNA 3＇-UTR解除了這些miRNA對CD44本身和CDC42的抑制作用，導(dǎo)致兩者的蛋白產(chǎn)物增加，抑制乳腺癌細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞死亡，小鼠實(shí)驗(yàn)也表明腫瘤生長減慢［19］。這為利用ceRNA原理治療腫瘤提供了新思路。

2 ceRNA數(shù)據(jù)庫和算法

隨著越來越多的人關(guān)注ceRNA研究領(lǐng)域，ceRNA相關(guān)的數(shù)據(jù)庫也陸續(xù)建立了。Sarver等［20］建立了首個(gè) ceRNA數(shù)據(jù)庫(competing endogenous RNA database，ceRDB)，可用于預(yù)測互為ceRNA的mRNA，網(wǎng)址為 http://www.oncomir.umn.edu/cefinder/。Liu等［21］建立了長鏈基因間非編碼RNA(long intergenic noncoding RNA，lincRNA)數(shù)據(jù)庫Linc2GO (http://www.bioinfo.tsinghua.edu.cn/～ liuke/ Linc2GO/index.html)，他們基于ceRNA假說來注釋這些lincRNA的功能。StarBase［22］數(shù)據(jù)庫目前已經(jīng)更新到第2版(http://starbase.sysu.edu.cn/)，不僅可以預(yù)測miRNA與mRNA、miRNA與lncRNA、miRNA與假基因轉(zhuǎn)錄物、miRNA與環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)、RNA與蛋白質(zhì)的相互作用，還可以預(yù)測ceRNA相互作用。有效利用這些數(shù)據(jù)庫將有助于我們快速了解研究目標(biāo)，避免研究的盲目性，節(jié)約實(shí)驗(yàn)成本，為揭示腫瘤發(fā)生的病生機(jī)制提供了方便。

ceRNA預(yù)測算法是后期實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的基礎(chǔ)。Tay等［13］使用RNA22預(yù)測ceRNA，前者主要基于miRNA種子序列與靶RNA之間的堿基互補(bǔ)配對原理; Sumazin等［5］開發(fā)了一種稱為Hermes的多變量分析算法，用于從大量腫瘤樣本的全基因組表達(dá)譜中推斷調(diào)控miRNA活性的RNA。Ala等［23］構(gòu)建了ceRNA計(jì)算機(jī)模型，模擬結(jié)果表明改變其中一種RNA，會(huì)顯著影響整個(gè)ceRNA網(wǎng)絡(luò)。Bosia等［24］和Noorbakhsh等［25］也對ceRNA進(jìn)行了建模，用于描述ceRNA網(wǎng)絡(luò)中各種轉(zhuǎn)錄物的相互關(guān)系、穩(wěn)健性以及對干擾的應(yīng)答。

3 ceRNA在腫瘤治療中的應(yīng)用前景

miRNA海綿(miRNA sponge)是一種miRNA抑制劑，用于抑制特定 miRNA的活性［26］。相對于miRNA海綿而言，ceRNA的優(yōu)勢在于可以抑制多種miRNA的活性，通過改變MRE的種類和數(shù)量，可起到網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的作用。為此，Tang等［27］開發(fā)了一種人工ceRNA，稱為短串聯(lián)靶標(biāo)類似物(short tandem target mimic，STTM)，可有效抑制多種miRNA的功能。

最近的研究表明，circRNA也可以ceRNA的形式發(fā)揮作用［28-30］。這是目前發(fā)現(xiàn)的第4類ceRNA形式。人們發(fā)現(xiàn):ciRS-7含有大量miR-7結(jié)合位點(diǎn)，是miR-7的高效抑制劑［31］。由于miR-7可以調(diào)控多種癌基因的表達(dá)，所以ciRS-7/miR-7系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生中起著較為重要的作用。Liu等［32］構(gòu)建了人工的circRNA，用于抑制miR-21和miR-221的活性，效果遠(yuǎn)優(yōu)于線性miRNA海綿和其它miRNA抑制劑，顯示出良好的抗癌活性。

研究表明，ceRNA與多種腫瘤相關(guān)，調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展［33］。未來，我們還需進(jìn)一步研究ceRNA網(wǎng)絡(luò)是如何在腫瘤中發(fā)揮作用的。此外，以往對ceRNA的研究主要集中于mRNA，越來越多的研究表明，lncRNA也可以作為ceRNA，例如，lincRNA-RoR可以競爭性結(jié)合miR-145［34］;H19可以競爭性結(jié)合let-7家族［35］。迄今為止，ceRNA網(wǎng)絡(luò)世界正越來越豐富，mRNA、假基因轉(zhuǎn)錄物、lncRNA和circRNA等均能與miRNA相互作用，參與ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著難于估量的作用。

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Competing endogenous RNAs and oncogenesis

LIN Xin-xiu，YANG Man，XIA Tian，GUO Jun-ming

(Department of Biochemistry and Molecular Biology，Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pathophysiology，Ningbo University School of Medicine，Ningbo 315211，China.E-mail:guojunming@nbu.edu.cn)

Competing endogenous RNAs(ceRNAs)regulate other RNA transcripts by competing for shared microRNAs.They might be coding RNAs or non-coding RNAs including long non-coding RNAs，pseudogene transcripts，and circular RNAs.Recent discoveries reveal the important pathophysiological roles of ceRNAs in prostate cancer，colorectal cancer，melanoma，glioblastoma，liver cancer，breast cancer，etc.We discussed the molecular mechanisms of ceRNAs in cancers and their possible applications.In addition，several databases and algorithms，such as ceRDB，Linc2GO，star-Base，RNA22 and Hermes，have been developed for the convenience in ceRNA investigation.

競爭性內(nèi)源RNA;MicroRNA;腫瘤發(fā)生

Competing endogenous RNAs;MicroRNA;Oncogenesis

R363.2;R730.23

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.03.032

1000-4718(2014)03-0563-04

2013-10-27

2014-01-03

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81171660);寧波市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2012A610207);寧波市科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目(No.2011B82014);寧波市重點(diǎn)學(xué)科資助項(xiàng)目(No.XKL11D2127;No.XKL11D2128);寧波大學(xué)大學(xué)生科研創(chuàng)新計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.2013506);寧波大學(xué)優(yōu)秀學(xué)位論文培育基金資助項(xiàng)目(No.PY2012004)

△通訊作者Tel:0574-87600758;E-mail:guojunming@nbu.edu.cn