王金偉， 吉恩生

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是由于睡眠時(shí)上氣道阻塞，呼吸時(shí)上氣道阻力增加，使呼吸變淺變慢或暫停，繼而引起反復(fù)發(fā)作的低氧和高碳酸血癥，是多種心血管疾病如高血壓、心律失常、心肌缺血和心衰以及心臟猝死的重要危險(xiǎn)因素［1-2］。它不僅可以引起急性血流動(dòng)力學(xué)改變，長(zhǎng)期效應(yīng)還可引起慢性血流動(dòng)力學(xué)改變及心臟結(jié)構(gòu)和功能變化。大量文獻(xiàn)顯示間歇性低氧可引起左心功能損傷。

1 間歇性低氧對(duì)左心功能的影響

1.1 間歇性低氧對(duì)心肌收縮和舒張的影響 慢性間歇性低氧可以引起左心室舒張和收縮功能下降，臨床研究顯示，中重度OSA病人左室射血分?jǐn)?shù)、縮短分?jǐn)?shù)以及代表心臟舒張功能的E/A值均下降［3］。有研究表明，間歇性低氧處理6周的大鼠，左心室壓力最大上升速度、心肌纖維縮短最大速度、左室收縮壓均降低，說(shuō)明間歇性低氧引起左心室收縮功能下降。左室壓力最大下降速度降低，且等容舒張期左室壓力下降時(shí)間延長(zhǎng)，左室舒張末期壓力上升，表明左室舒張功能下降［4］。但Naghshin等［5］研究證明間歇性低氧暴露4周的C57BL/6J鼠心肌收縮力增強(qiáng)，之所以出現(xiàn)這種結(jié)果可能是由于間歇性低氧暴露時(shí)間較短，且低氧程度較輕引起的，是短期間歇性低氧的代償性表現(xiàn)，而間歇性低氧對(duì)心臟影響的最終結(jié)果是心功能下降，甚至引起心力衰竭。

1.2 間歇性低氧引起的心室重塑 超聲心動(dòng)圖顯示，OSA病人左室后壁厚度、左室質(zhì)量及質(zhì)量指數(shù)與正常人比較均增加［6］，說(shuō)明間歇性低氧可引起OSA病人的左室重塑。Hayashi等［7］研究發(fā)現(xiàn)，間歇性低氧暴露10 d的C57BL/6J小鼠心肌細(xì)胞橫斷面積和直徑明顯增加且出現(xiàn)間質(zhì)纖維化，但平均動(dòng)脈壓、左室舒張和收縮功能均沒(méi)有改變，說(shuō)明間歇性低氧能導(dǎo)致心室重塑，且與左室后負(fù)荷無(wú)關(guān)，間歇性低氧引起的反復(fù)低氧和復(fù)氧可能直接引起心肌損傷，并參與左心室重塑。研究表明，間歇性低氧暴露4周的大鼠出現(xiàn)心肌結(jié)構(gòu)異常且心肌細(xì)胞間隙增寬，這一現(xiàn)象在間歇性低氧暴露8周時(shí)更明顯，且出現(xiàn)結(jié)構(gòu)斷裂和心肌細(xì)胞紊亂［8］，說(shuō)明間歇性低氧能引起心臟結(jié)構(gòu)的破壞，且其嚴(yán)重程度與暴露的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。

1.3 間歇性低氧增強(qiáng)心肌損傷易感性 在間歇性低氧35 d動(dòng)物離體心臟的缺血再灌注模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注處理后，IH組心肌梗死面積明顯高于正常對(duì)照組，但冠脈血管張力并沒(méi)有改變，表明間歇性低氧能夠通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞的直接作用來(lái)增加心臟對(duì)缺血再灌注損傷的敏感性［9］。另外，有研究表明間歇性低氧不僅增加心肌細(xì)胞對(duì)缺血再灌損傷的敏感性，還能抑制急性心梗病人左室心肌收縮力的恢復(fù)［10］，而這些均與間歇性低氧對(duì)心肌細(xì)胞的損傷有關(guān)。

1.4 間歇性低氧引起心肌細(xì)胞的改變 間歇性低氧能引起心肌細(xì)胞肥大、壞死和凋亡。其中細(xì)胞凋亡是間歇性低氧引起心肌細(xì)胞損害最重要的病理改變。對(duì)Wistar大鼠進(jìn)行間歇性低氧處理后，發(fā)現(xiàn)大鼠左室心肌細(xì)胞出現(xiàn)明顯壞死和凋亡［11］。而且我們實(shí)驗(yàn)室曾觀察間歇性低氧大鼠心肌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)間歇性低氧大鼠心肌細(xì)胞與對(duì)照組相比，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞萎縮，部分心肌細(xì)胞點(diǎn)狀壞死，部分內(nèi)皮細(xì)胞壞死脫落。心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化是心室重塑的基礎(chǔ)，而心肌細(xì)胞凋亡和壞死會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量的減少，會(huì)進(jìn)一步影響心臟功能。

2 間歇性低氧損傷心功能的機(jī)制

有研究者將OSA病人的心室重塑和功能障礙歸因于高血壓、胸內(nèi)壓的機(jī)械波動(dòng)和交感神經(jīng)興奮。眾所周知，交感神經(jīng)興奮在間歇性低氧引起的系統(tǒng)性高血壓和肺動(dòng)脈高壓中起重要作用，而系統(tǒng)性高血壓和肺動(dòng)脈高壓能增加心臟的前后負(fù)荷。但有報(bào)道顯示連續(xù)低氧3周的動(dòng)物肺動(dòng)脈高壓對(duì)左室重塑的影響十分有限［12］。因此，前負(fù)荷對(duì)左室功能的影響可能極小。Chen等［13］研究發(fā)現(xiàn)間歇性低氧處理5周的大鼠，尾動(dòng)脈血壓并沒(méi)有明顯升高，但心功能顯著下降，說(shuō)明后負(fù)荷并不是導(dǎo)致心功能不全的主要因素。有研究顯示，去除交感神經(jīng)，可消除間歇性低氧引起的血壓變化，但并沒(méi)有消除左室肥厚［14］。以上這些研究表明，間歇性低氧很可能是通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞的直接損傷導(dǎo)致心室重塑和左心功能的改變。

2.1 氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其在間歇性低氧中的作用

大量證據(jù)表明，間歇性低氧引起的氧化應(yīng)激是OSA病人心肌損害的重要機(jī)制。用抗氧化基因干預(yù)，能明顯抑制間歇性低氧引起的心肌細(xì)胞壞死［11］，且抗氧化劑能有效阻止間歇性低氧引起的缺血再灌后心肌梗死面積的增加［15］。間歇性低氧造成氧分子部分還原，使細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)濃度增加，從而引起氧化應(yīng)激。ROS包括過(guò)氧化物、羥自由基、過(guò)氧化氫和過(guò)氧亞硝酸鹽。ROS分子具有細(xì)胞毒性，能引起脂質(zhì)過(guò)氧化、基因損傷和突變、細(xì)胞內(nèi)ATP消耗、Ca2+平衡改變、蛋白質(zhì)氧化以及組織壞死和細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生包括多種機(jī)制，包括黃嘌呤-次黃嘌呤系統(tǒng)、線粒體呼吸酶類(lèi)、某些細(xì)胞色素P450酶、脂氧合酶、NO合酶和NADPH氧化酶。已有研究表明，間歇性低氧動(dòng)物心肌組織中NADPH氧化酶表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，雖然間歇性低氧引起NADPH氧化酶升高的機(jī)制尚不明確，但它可能是間歇性低氧產(chǎn)生ROS的主要來(lái)源［16］。

間歇性低氧引起的氧化應(yīng)激還能使心肌組織中的氧化和抗氧化平衡失調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)，間歇性低氧動(dòng)物心肌組織中丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平明顯增加，且超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性顯著降低［16］。MDA 是脂質(zhì)過(guò)氧化作用的主要產(chǎn)物之一，能夠反映脂質(zhì)過(guò)氧化作用的水平。SOD能清除超氧化自由基，防止細(xì)胞損傷，它的活性可以直接反映細(xì)胞對(duì)氧自由基的清除能力。間歇性低氧引起抗氧化能力的降低可能是由于氧化產(chǎn)物的增加使抗氧化酶的過(guò)度消耗，同時(shí)，間歇性低氧也能直接抑制SOD的表達(dá)［16］?？傊?，間歇性低氧不但能引起氧化應(yīng)激，也能使機(jī)體抗氧化能力降低，且其嚴(yán)重程度與低氧程度和暴露時(shí)間呈正相關(guān)。

間歇性低氧引起的氧化應(yīng)激還能夠促進(jìn)炎癥的發(fā)生，如與炎癥密切相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β，TGF-β)過(guò)度表達(dá)。TGF-β 能促進(jìn)纖維母細(xì)胞增殖，引起心肌細(xì)胞纖維化，在心室重塑中發(fā)揮重要作用［17］。另外，間歇性低氧能激活心肌肥大細(xì)胞中的糜蛋白酶，進(jìn)而增加血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)的產(chǎn)生，使OSA病人血漿中AngⅡ血漿水平升高［18］。曾有報(bào)道稱(chēng)間歇性低氧引起的小鼠心室重塑和氧化應(yīng)激能被血管緊張素受體抑制劑所減輕［12］。因此，間歇性低氧引起的AngⅡ的過(guò)度表達(dá)可能通過(guò)激活氧化應(yīng)激來(lái)引起左室重塑。

2.2 間歇性低氧引起氧化應(yīng)激的機(jī)制 目前間歇性低氧引起氧化應(yīng)激的機(jī)制并不十分清楚，可能與以下機(jī)制有關(guān):(1)缺氧－復(fù)氧機(jī)制:在缺氧和復(fù)氧過(guò)程中，ROS和內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)的平衡受到干擾，在低氧階段，心肌細(xì)胞可以通過(guò)自身調(diào)節(jié)適應(yīng)低氧環(huán)境，但在復(fù)氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的氧氣驟然增加，形成大量的活性氧簇，破壞細(xì)胞成分［13］。這與缺血再灌注過(guò)程十分相似，有研究證明，缺血再灌注模型的心肌細(xì)胞在缺血期間也能產(chǎn)生ROS［19］，這種現(xiàn)象雖然與缺血相矛盾，但低氧時(shí)呼吸鏈細(xì)胞色素的氧化還原作用減弱，把電子直接轉(zhuǎn)移給氧，從而產(chǎn)生ROS。即使在缺血條件下，仍然有大量可利用的氧分子，很可能在缺氧條件下也是如此。在氧分子存在的條件下，氧化還原作用減弱可以產(chǎn)生大量的ROS。這樣，間歇性低氧引起的缺氧和復(fù)氧均能產(chǎn)生ROS。(2)間歇性低氧引起交感腎上腺素能神經(jīng)活性增強(qiáng)，β受體興奮可以刺激心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激。在交感神經(jīng)興奮的急性期，ROS是激活第二信使(蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng))的主要?jiǎng)恿Γ⑶以诼云?，活性氧參與心室重塑和纖維化［20］。

無(wú)論間歇性低氧是通過(guò)何種機(jī)制產(chǎn)生活性氧，它對(duì)心臟和大腦均有影響，說(shuō)明氧化應(yīng)激是間歇性低氧病人的普遍現(xiàn)象。

2.3 離子交換體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷 有研究顯示，間歇性低氧8周的C57BL/6鼠敲除Na+/Ca2+交換體1后，心功能損傷比未敲除Na+/Ca2+交換體1組明顯減輕，且心肌細(xì)胞凋亡減輕，敲除Na+/Ca2+交換體1后的動(dòng)物對(duì)抗缺血再灌注損傷的能力明顯增強(qiáng)。說(shuō)明間歇性低氧造成的心肌細(xì)胞損傷至少部分是由Na+/Ca2+交換體1介導(dǎo)的［21］。

Na+/Ca2+交換體是一個(gè)由938個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的、包含11個(gè)疏水性跨膜片段的蛋白質(zhì)，幾乎在所有的組織器官中表達(dá)。但在心肌細(xì)胞中，Na+/Ca2+交換體1占主導(dǎo)地位。Na+/Ca2+交換體是一種雙向離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，能同時(shí)轉(zhuǎn)入3個(gè)Na+并排出1個(gè)Ca2+。Na+/Ca2+交換體有2種工作模式，同向型將Na+轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，將Ca2+轉(zhuǎn)出細(xì)胞;逆向型將Ca2+轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，將Na+轉(zhuǎn)出細(xì)胞。Na+/Ca2+交換體的同向轉(zhuǎn)運(yùn)在心臟電收縮偶聯(lián)鈣離子平衡中起重要作用，而逆向轉(zhuǎn)運(yùn)模式可能是Ca2+進(jìn)入細(xì)胞的一種生理學(xué)機(jī)制，如心臟收縮早期肌漿網(wǎng)的鈣觸發(fā)鈣釋放。然而，逆向轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)的增強(qiáng)可能會(huì)導(dǎo)致鈣離子平衡失調(diào)和電活動(dòng)異常，這被認(rèn)為是心臟損傷的一個(gè)重要途徑。

間歇性低氧處理后Na+/Ca2+交換體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不清楚，但間歇性低氧模型與心肌缺血再灌注模型十分相似。有研究者發(fā)現(xiàn)在心肌缺血再灌注后，由于胞內(nèi)ATP產(chǎn)生減少，鈉泵活動(dòng)受到抑制，而Na+/Ca2+交換體的同向或逆向轉(zhuǎn)運(yùn)取決于細(xì)胞膜內(nèi)外的電化學(xué)梯度，尤其是胞內(nèi)Na+濃度，Na+濃度通過(guò)鈉鉀泵來(lái)調(diào)控，鈉泵活動(dòng)受抑使心肌細(xì)胞內(nèi)Na+外流減少。另外，H+產(chǎn)生增多能通過(guò)Na+/H+交換體促進(jìn)Na+內(nèi)流。這2種作用引起細(xì)胞內(nèi)Na+濃度超載，促進(jìn)Na+/Ca2+交換體的過(guò)度逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，造成心肌鈣超載和肌漿網(wǎng)Ca2+的異常釋放。心肌細(xì)胞Ca+平衡被打破后損傷電活動(dòng)和收縮功能，從而破壞心肌細(xì)胞的正常功能。而這一機(jī)制可能也發(fā)生在間歇性低氧引起的心肌改變中［21］。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中Na+/H+交換體1可能參與間歇性低氧引起的心肌細(xì)胞 Na+超載［22］，而Na+/H+交換體1在心臟缺血缺氧等病理改變中，是導(dǎo)致心肌肥大和心肌纖維化的重要離子通道［23］。因此，Na+/H+交換體1也可能介導(dǎo)了間歇性低氧造成的心肌細(xì)胞損傷。

2.4 炎癥因子對(duì)心肌細(xì)胞的損傷 炎癥反應(yīng)已被證明在間歇性低氧引起心肌細(xì)胞損傷和心肌纖維化中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)左室心肌細(xì)胞腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素6(IL-6)mRNA表達(dá)增加［12］。OSAS病人血漿中有多種炎癥介質(zhì)水平升高，如細(xì)胞因子類(lèi)(TNF-α、IL-6和 IL-18)、炎癥趨化因子類(lèi)(IL-8、MCP-1)和 C-反應(yīng)蛋白［24］。這些炎癥分子通過(guò)多種途徑損傷心功能，其中研究較多的是TNF-α。TNF-α是一種具有廣泛生物學(xué)活性的炎癥細(xì)胞因子，主要是由激活的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明TNF-α在血漿中的水平與心功能變化呈負(fù)相關(guān)［25］。在間歇性低氧動(dòng)物的心肌細(xì)胞中，TNF-α活性增加［18］。TNF-α可能通過(guò)以下機(jī)制損傷心功能:(1)激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生活性氧分子，誘發(fā)氧化應(yīng)激，從而損害左心功能［7］;(2)誘發(fā)左室重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡，TNF-α可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、加速細(xì)胞凋亡、促進(jìn)心肌纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致左室重構(gòu)［26］;(3)抑制心肌收縮力，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可能通過(guò)抑制心室肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性降低心室乳頭肌收縮力［27］。

2.5 內(nèi)皮素對(duì)心肌細(xì)胞的損傷 內(nèi)皮素(endothelin，ET)是由21個(gè)氨基酸組成的一種血管活性肽，主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，還可以由心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等其它細(xì)胞分泌。ET具有加強(qiáng)心肌、平滑肌收縮和促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，需要與受體結(jié)合才能發(fā)揮作用，內(nèi)皮素有兩種受體——ETA和ETB，大鼠心室肌細(xì)胞既有ETA也有ETB受體分布，以ETA受體為主。臨床研究表明，OSA病人血漿內(nèi)皮素水平升高，且與夜間低氧的嚴(yán)重程度有關(guān)［28］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)間歇性低氧處理后，心肌內(nèi)皮素1(ET-1)水平明顯升高，證明ET-1在間歇性低氧引起的心肌細(xì)胞重塑中發(fā)揮重要作用［29］。間歇性低氧大鼠給予內(nèi)皮素受體拮抗劑后，發(fā)現(xiàn)間心肌細(xì)胞變性和壞死明顯減輕，說(shuō)明內(nèi)皮素可能介導(dǎo)了間歇性低氧引起的心肌細(xì)胞損傷。有研究表明體外低氧培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞ET-1合成增加，且能促進(jìn)心肌細(xì)胞的損傷和凋亡，可能是通過(guò)ETA受體介導(dǎo)抑制異丙腎上腺素或通過(guò)cGMP依賴的通路抑制C型鈉尿肽引起的［30］。但內(nèi)皮素介導(dǎo)的間歇性低氧對(duì)心肌細(xì)胞的損害仍需進(jìn)一步研究。

內(nèi)皮素除了能加強(qiáng)心肌、血管收縮外，它還是一種強(qiáng)大的促炎因子。給大鼠注射內(nèi)皮素后，其心肌組織中的TNF-α濃度明顯升高，且TNF-α還能進(jìn)一步刺激核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和NADPH氧化酶，介導(dǎo)心肌氧化應(yīng)激的產(chǎn)生［31］。因此間歇性低氧引起的內(nèi)皮素表達(dá)升高也很可能通過(guò)這條通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞的損傷。

2.6 高碳酸血癥對(duì)心功能的影響 OSAS病人由于反復(fù)的低氧會(huì)造成CO2儲(chǔ)留，引起高碳酸血癥和酸中毒，成為心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。用小鼠模擬間歇性低氧伴高碳酸血癥研究發(fā)現(xiàn)，模型組左室心肌縮短分?jǐn)?shù)降低，心功能下降［32］，這可能是間歇性低氧和高碳酸血癥協(xié)同作用的結(jié)果，有研究認(rèn)為間歇性低氧、高碳酸血癥和酸中毒能通過(guò)興奮交感神經(jīng)，增加外周阻力，進(jìn)而加重心臟后負(fù)荷而引起心功能障礙［33］，且有報(bào)導(dǎo)稱(chēng)間歇性低氧合并高碳酸血癥時(shí)心率降低和血壓升高程度均高于單純的間歇性低氧［34］，但間歇性低氧伴隨高碳酸血癥對(duì)心功能的影響仍需進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語(yǔ)

間歇性低氧引起心功能變化及其機(jī)制的研究，對(duì)臨床OSA病人心血管并發(fā)癥的預(yù)防和治療有重要意義。間歇性低氧通過(guò)氧化應(yīng)激、離子通道以及一些炎癥因子和血管活性因子等途徑破壞心肌細(xì)胞，進(jìn)而影響心室結(jié)構(gòu)和功能。但間歇性低氧損害心功能的具體信號(hào)通路還有待進(jìn)一步研究。

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