楊 蓉，常 亮，劉素云，劉金明，王亞玲，李擁軍

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

心肌肥厚是指心肌細胞不斷增大而引起的無細胞分裂的癥狀，主要發(fā)生在患有先天性心臟病、高血壓、瓣膜病等疾病的患者中[1]。一般情況下，人出生后心肌細胞就喪失了分裂的能力，因此對于一些心臟疾病患者的心肌細胞只能通過這種途徑來適應持續(xù)增加的心臟負荷[2]。心肌肥大刺激因素主要包括機械應激反應及神經(jīng)體液因子，如內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、兒茶酚胺、胰島素生長因子-1(IGF-1)、白細胞介素(IL)及轉(zhuǎn)化生長因子[3]。這些神經(jīng)體液因子可活化心肌細胞特異性基因，并刺激心肌細胞增生[4]。心肌肥厚的臨床特征表型主要由基因表達模式?jīng)Q定，大量研究指出，對肥大心肌細胞刺激30 min 以內(nèi)即誘發(fā)一系列早期基因反應，并激活ET、AngⅡ、IGF-1、轉(zhuǎn)化生長因子等神經(jīng)細胞因子，從而刺激部分心肌收縮蛋白表達上調(diào)[5]。不同信號轉(zhuǎn)導通路誘發(fā)的心肌肥大基因表達模式不盡相同。為此，筆者就信號通路對肥大心肌細胞表達的調(diào)控作用作一綜述。

1 機械作用力

田一鳴等[6]研究指出，牽拉刺激是誘發(fā)心肌肥大的獨立危險因素，機械牽拉力對心肌肥大的影響并不一定需要體液或神經(jīng)因子參與。然而，目前關于牽拉刺激對細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的作用機制尚不明確。Lu 等[7]研究指出，機體刺激可誘導心肌細胞分泌顆粒大量釋放AngⅡ，并直接作用于心肌細胞，從而誘導絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)及蛋白激酶C(PKC)發(fā)生級聯(lián)反應。然而牽拉作用力并不完全被AngⅡ受體拮抗，此外，牽拉力刺激的氨基酸攝取量增加或MAPK 活化只有部分是依賴PKC 活化的，因此PKC 抑制劑或AngⅡ受體拮抗劑并不能完全阻斷AngⅡ誘導活化MAPK[8]。Lin 等[9]通過體外動物試驗發(fā)現(xiàn)，應用AT1A 基因敲擊小鼠，超負荷的壓力會誘導小鼠出現(xiàn)心肌肥大，提示通過機械刺激誘導的心肌肥大并不需要細胞因子的介導，其本身就可能啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，并不需要活化基因的表達。林明靜等[10]研究指出，通過機械刺激啟動的細胞信號轉(zhuǎn)導通路的作用為:機械牽拉可能活化細胞上的某些機體敏感離子通道、整合素互評細胞骨架，從而激活信號轉(zhuǎn)導通路;作用于細胞表面的機械力可直接改變某些分子如G 蛋白、生長因子受體、蛋白激酶及磷脂酶等的構(gòu)型，啟動下游信號轉(zhuǎn)導通路;機械應激作用可刺激生長因子釋放，并作用于細胞受體，從而活化細胞信號系統(tǒng)。Cavin 等[11]研究指出，容量負荷及壓力負荷可誘導生長因子釋放，并誘導IGF-1 合成增加，使αFGF 合成減少?？梢姡煌淖饔脵C制可導致肥大心肌存在不同的表型。

2 兒茶酚胺

兒茶酚胺可直接刺激心肌肥大細胞，目前已有不少文獻支持該結(jié)論。當機體處于急、慢性血流超負荷狀態(tài)時，由于血液循環(huán)中的兒茶酚胺水平增加可活化交感神經(jīng)活性[12]。Gómez 等[13]通過建立心肌大鼠模型，長期給心肌肥大大鼠注射亞高血壓劑量的異丙腎上腺素(ISO)及甲腎上腺素(NE)，結(jié)果表明，NE 可促進心肌細胞蛋白合成，并刺激心肌細胞肥大。

在心肌細胞中存在α1-腎上腺素受體(AR)，β1-AR，β2-AR，既往的研究認為，α1-AR 是介導兒茶酚胺刺激心肌細胞肥大的主要因素，而β-AR 在心肌肥大過程中并不起作用[14]。但最近的研究指出，α1-AR 和β1-AR 均能介導兒茶酚胺刺激心肌細胞肥大。α1-AR 可通過活化細胞膜的磷脂酶，并刺激甘油二酯及三磷酸肌醇釋放，使得細胞游離Ca2+離子增加，并可激活PKC，從而激活MAPK 信號途徑，并活化多種轉(zhuǎn)錄因子如AP1，GABA4，SRF核內(nèi)基因表達。Higashikuni 等[15]研究指出，MAPK 信號途徑可活化誘導苯腎上腺素，并誘導ANF，β-MHC 表達。吳昊等[16]在心肌細胞中可發(fā)現(xiàn)，β 腎上腺激動劑可誘導心肌細胞發(fā)生肥大反應，并活化心肌細胞MAPK。Maayah 等[17]應用佛波酯對心肌細胞行預處理，可發(fā)現(xiàn)部分下調(diào)的NE 對MAPK 具有活化作用，但并不影響β 腎上腺激動劑，從而在NE 作用下，PKC 可與MAPK 作用，但并不參與β 腎上腺激動劑對MAPK 的活化過程。戴紅良等[18]認為，PKA 對心肌細胞MAPK 不具有抑制作用，其原因可能由于心肌細胞MAPK 活化途徑受Ca2+濃度的影響，而與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)途徑活化無關。Zeng 等[19]研究指出，NE 對MAPK 的活化誘導僅受β -AR 或α1-AR 阻斷劑的抑制，而同時應用2 種阻斷劑則可完全阻斷NE 的合成，從而提示NE 對心肌細胞肥大的作用途徑是通過α1-AR 和β1-AR 共同介導完成的。

3 血管緊張素Ⅱ

目前已有不少研究證實，心臟局部RAS 在心肌細胞肥厚的發(fā)展過程中起著重要作用，采用RAS 轉(zhuǎn)化酶抑制劑能有效逆轉(zhuǎn)心肌肥厚[20]。Liu 等[21]通過建立心肌細胞肥厚大鼠模型，應用AngⅡ作用于大鼠心肌細胞中，結(jié)果顯示，AngⅡ可刺激大鼠心肌細胞生長因子大量分泌，并刺激心肌肥厚。AngⅡ受體主要分為AT1和AT2，其對心肌肥大的作用是通過AT1介導完成的。AT1受體一方面可激活PLC，使機體大量生成DAG 及IP3，并活化PKC，使細胞內(nèi)Ca2+離子濃度增加。另一方面，細胞因子可抑制AC 活性，使得cAMP 含量下降，導致CRE 活性下降。Liu 等[21]研究指出，AngⅡ可活化PLD 和PLC，并大量產(chǎn)生花生四烯酸(AA)、磷脂酸(PA)等物質(zhì)，從而激活信號轉(zhuǎn)導通路。張偉志等[22]研究指出，AngⅡ可通過Ras-SEK 途徑激活細胞內(nèi)JNK，并啟動相關突變因子，介導血清反應元件(SRE)，從而激活相應啟動因子，導致心肌肥厚。

4 細胞因子

IL-1 屬于重要的炎癥因子，在機體免疫反應中起到重要作用。Yu 等[23]通過體外培養(yǎng)心肌細胞發(fā)現(xiàn)，IL-1 能誘發(fā)心肌細胞肥大。IL-1 可刺激細胞蛋白合成，并誘導血管生成因子及血管活性肽，從而誘導心肌細胞肥大。胡家蕓等[24]研究指出，IL-1 可活化MAPK 和JNK-SAPK 級聯(lián)反應，但目前關于IL-1 與受體結(jié)合后引發(fā)的信號通路作用機制尚不明確。細胞因子受體(CR)可與其配體結(jié)合并與AR 相互作用，JAK 屬于受體酪氨酸激酶，可與受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化反應，并為下游效應分子提供多錨位點。CT-1 屬于21.5 KD 蛋白，是IL-6 家族成員。CT-1可在心肌細胞中表達，并依賴心肌細胞信號進行傳導。

5 生長因子

經(jīng)典多肽生長因子可分為IGFs，EGFs，PGFs，PDGFs，TGFs，其中TGFβ 與PGP 可由心肌細胞產(chǎn)生，同時也可由非心肌細胞產(chǎn)生。IGF 主要在肝臟中合成，與IGFBP 合成并參與機體循環(huán)。目前，除了IGF-Ⅱ及TGFβ 外，機體中大多數(shù)生長因子如PDGF，PGF，EGF 受體均屬于跨膜受體酪蛋白氨基酸激酶，可通過Ras-ERK 途徑活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，并在核內(nèi)基因進行表達[25]。TGFβ 屬于受體絲/蘇氨酸激酶，可活化受體磷酸化，并形成復合物遷移入核，并與DNA 結(jié)合蛋白連接，從而活化基因轉(zhuǎn)錄。

6 甲狀腺素

白媛媛等[26]經(jīng)體外心肌細胞培養(yǎng)試驗顯示，三碘甲狀原氨酸(T3)可誘導心肌細胞肥大，其作用機制與其他因素刺激心肌細胞肥大作用機制相反。T3可促使α-MHC 上調(diào)，并下調(diào)β-MHC。孫雪芳等[27]研究指出，T3對大鼠心臟變力作用是由兒茶酚胺介導引起的。另有研究也指出，T3可特異性刺激心肌細胞β-AR 基因上調(diào)，T3誘導的心肌肥大作用機制并不受β-AR 阻斷劑組織，T3對心肌肥大的調(diào)控主要是通過調(diào)節(jié)心肌收縮蛋白而發(fā)揮作用的，T3作用的原始位點是細胞核，但目前關于其轉(zhuǎn)運作用機制尚不明確。梁靈君等[28]的研究指出，細胞質(zhì)內(nèi)含有各種不同的T3結(jié)合蛋白，它們主要通過將T3轉(zhuǎn)入細胞核或線粒體中發(fā)揮作用。細胞核中含有T3受體蛋白，其屬于激素反應性核轉(zhuǎn)錄因子家族成員。T3-TR 復合物可與DNA 調(diào)節(jié)區(qū)域中的特異序列結(jié)合并對基因?qū)嵤┱{(diào)控。

7 Ca2 +信號

楊靜等[29]研究指出，細胞內(nèi)Ca2+濃度受細胞內(nèi)在功能缺陷及外界刺激的影響，Ca2+濃度升高可刺激心肌細胞增生，導致心肌細胞肥大。Jiang 等[30]經(jīng)心肌體外細胞培養(yǎng)顯示，兒茶酚胺、AngⅡ及ET-1 均可導致細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而導致心肌細胞增生。李江等[31]采用ryanodine 預先處理細胞內(nèi)Ca2+時發(fā)現(xiàn)，細胞中Ca2+可與透明質(zhì)膜中的AM 結(jié)合，并抑制AngⅡ生成或增加機械牽拉力，從而導致心肌肥大。但細胞中Ca2+對細胞核內(nèi)肥大基因的表達作用機制尚不明確，細胞中Ca2+在心肌肥大的作用機制可能與其依賴的蛋白激酶Ⅱ活化CREBP 轉(zhuǎn)錄因子家族有關。但Zhang 等[32]研究認為，細胞中Ca2+在介導機體牽拉并刺激c-foa 表達中并不發(fā)揮作用，而通過應用W7 可抑制CaMPK Ⅱ活性但并不對c-fos 牽拉誘導表達產(chǎn)生影響。Lee 等[33]研究指出，細胞內(nèi)Ca2+信號可通過活化CaN 信號通路從而起到調(diào)控心肌肥大的作用。新近研究指出，細胞中Ca2+活化可介導信號途徑在心肌肥大起到作用，CaN 是一種依賴Ca2+的磷酸酶，因此可通過轉(zhuǎn)錄因子NF-AT3 去磷酸化過程，使得磷酸酶能轉(zhuǎn)入核內(nèi)。NP-AT3 可與心臟中BNP，ANF，α-MHC，β-MHC 等基因進行特異性表達。Leifheit-Nestler 等[34]研究指出，在兒茶酚胺、壓力負荷及AngⅡ誘導作用下可刺激心肌肥大，通過應環(huán)孢素A 能有效活化CaN 信號通路，并阻滯心肌肥大的發(fā)生。

8 展望

心肌肥大的本質(zhì)是由于相關刺激因素對細胞核內(nèi)基因表達進行調(diào)控而導致心肌功能發(fā)生變化。然而，不同刺激途徑可影響心肌肥大的“分子表型”，從而說明不同的刺激途徑可影響轉(zhuǎn)導通路及信號“開關”，并導致轉(zhuǎn)錄及生化反應。在心肌肥大細胞中存在3 種不同的跨膜信號，從而起到信號開關的作用，其作用機制為:具有酪氨酸激酶活性生長因子受體;G 蛋白可通過偶聯(lián)AT1和α1 -AR 受體對心肌肥大起到調(diào)控作用;通過細胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶細胞因子受體可激活細胞內(nèi)信號通路，此外，牽拉力、離子通道、整合素均可能開啟心肌肥厚的信號通路。介導肥厚刺激與基因活化的信號通路有多條，其中MAPK 途徑在此過程中起重要作用，其不僅能激活所有肥大的刺激，還可引起MAPK 級聯(lián)反應，此外，也可與肥大基因結(jié)合，在心肌肥大中起重要作用。

細胞中的信號轉(zhuǎn)導通路屬于復雜的網(wǎng)絡調(diào)控過程，其可通過存在的各種信號通路相互協(xié)同、相互聯(lián)系、相互制約，并受其他生化反應及細胞代謝等因素調(diào)節(jié)，因此對心肌肥厚信號通路及其調(diào)控路徑進行研究，可為心肌肥大臨床用藥提供指導。

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