浦飛飛，尹 松，王曉英

（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；2.湘潭市婦幼保健院，湖南湘潭 411104）

蜘蛛在全世界達(dá)4萬(wàn)余種，目前報(bào)道的蜘蛛成分主要來(lái)源于現(xiàn)存的編入目錄的43 244種蜘蛛中的174種［1］，我國(guó)記載的約有3 000種，劇毒蜘蛛有10多種［2］。和其它毒性物種如芋螺毒素、蝎毒、蛇毒相比，蜘蛛毒素的研究相對(duì)較少，但近年來(lái)，蜘蛛毒素成為生物毒素領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)之一。不同蜘蛛分泌的蜘蛛毒素不同，除毒性作用外，這些物質(zhì)還具有多種活性并能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多重影響。根據(jù)蜘蛛毒素的化學(xué)成分主要分為五類(lèi)，分別是無(wú)機(jī)鹽類(lèi)及小的有機(jī)化合物、線性多肽、富含二硫鍵的蜘蛛毒素多肽、酶類(lèi)、突觸前的神經(jīng)毒素；而根據(jù)其相對(duì)分子質(zhì)量大小主要分為多肽類(lèi)成分、蛋白質(zhì)成分、小分子物質(zhì)。蜘蛛成分中作用于靶細(xì)胞膜上的各種離子通道，如鉀、鈣、鈉、酸敏感通道等，主要是多肽毒素中含量較多的神經(jīng)毒素［3－4］。其小分子物質(zhì)主要分為無(wú)機(jī)鹽、三磷酸腺苷、氨基酸、核苷酸、單胺類(lèi)以及多胺類(lèi)［5－6］。由于蜘蛛毒素成分具有多樣性和多功能性，蜘蛛毒素已經(jīng)在分子藥理學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和分子毒理學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，此外在新型農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑等方面也有著廣泛的應(yīng)用前景［7］。

1 蜘蛛毒素對(duì)細(xì)胞分泌功能的影響

蜘蛛毒素能影響細(xì)胞的分泌功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分泌活性，主要是蜘蛛毒素中的某些成分能與細(xì)胞膜表面的某些受體結(jié)合。因此蜘蛛毒素在神經(jīng)內(nèi)分泌、疼痛的研究等具有潛在價(jià)值。

1.1 α-latrotxin毒素對(duì)細(xì)胞分泌功能的作用 我們知道如果被黑寡婦蜘蛛咬傷，會(huì)使人產(chǎn)生極端的疼痛，使人產(chǎn)生麻痹甚至?xí)斐伤劳?。黑寡婦蜘蛛毒中對(duì)脊柱動(dòng)物有毒的唯一成分是α-latrotxin（LTX），它能與突觸前的受體（軸突蛋白或蜘蛛素受體latrophilin）結(jié)合，進(jìn)而影響細(xì)胞的分泌功能。它可以通過(guò)以下3種方式作用于細(xì)胞膜：一是在其作用的細(xì)胞膜上形成一種類(lèi)似Ca2＋離子孔道，繼而激活相應(yīng)的受體，鈣離子通過(guò)LTX形成的孔道大量?jī)?nèi)流從而激活鈣離子依賴性的分泌功能；二是與蜘蛛素受體latrophilin 1（一種G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合，激活磷脂酶C，從而激活細(xì)胞內(nèi)Ca2＋離子依賴的細(xì)胞酶聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多；三是LTX形成的四聚體插入細(xì)胞膜磷脂雙分子層，在細(xì)胞膜上形成一種類(lèi)似離子和小的有機(jī)分子的孔道，在二價(jià)離子特別是鎂離子的幫助下激活鈣離子非依賴的細(xì)胞分泌功能［8］。還有研究表明，黑寡婦蜘蛛的神經(jīng)毒素通過(guò)插入細(xì)胞膜的磷脂雙分子層激活相應(yīng)的受體，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞發(fā)生胞吐現(xiàn)象［9］，另外LTX毒素能與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，對(duì)胰島β細(xì)胞分泌Ca2＋離子進(jìn)行調(diào)節(jié)，導(dǎo)致磷酸肌酸降解和降解產(chǎn)物積累。另外來(lái)源于黑寡婦蜘蛛Latrodectus（Theridiidae）毒中的 latroinsectotoxins（LIT）α、β、γ、δ和ε有選擇性的殺蟲(chóng)作用［10－11］，其殺蟲(chóng)作用是通過(guò)影響突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，其作用機(jī)制與LTX影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制類(lèi)似。

1.2 PhTx3-4毒素和DkTx雙結(jié)毒素對(duì)細(xì)胞分泌功能的作用 PhTx3-4毒素來(lái)源于羅納櫛蛛屬（Phoneutria nigriventer）蜘蛛毒液，能夠同時(shí)抑制非鈣通道依賴和鈣通道依賴性的突觸體攝取谷氨酸［12］。而雙結(jié)毒素（double kont toxin，DkTx）來(lái)源于虎紋捕鳥(niǎo)蛛粗毒，可以特異性地激活辣椒素受體TRPV1，引起細(xì)胞內(nèi)鈣的增加［13］，進(jìn)而影響細(xì)胞的分泌功能。

2 蜘蛛毒素對(duì)酶活性的作用

2.1 對(duì)纖溶酶活性的影響以及抗凝作用 血栓形成是一類(lèi)多因素疾病，至今已提到的危險(xiǎn)因素約300余個(gè)。凡能使血小板黏附、聚集性增高、纖溶活性減弱、血粘度增高的因素，都成為血栓形成的因素。從敬釗纓毛蛛粗毒中分離到一種新型多肽jingzhaotin-Ⅰ，對(duì)血小板具有明顯的抑制作用，具有良好的抗凝作用［14］，因此有望開(kāi)發(fā)成新型抗栓與溶栓藥物。利用纖維蛋白平板方法發(fā)現(xiàn)雷氏大疣蛛毒素可影響纖溶酶活性，具有良好的纖溶作用。雷氏大疣蛛是我國(guó)特有的蜘蛛，也是近幾年剛發(fā)現(xiàn)的新品種，這對(duì)新型溶栓藥物的開(kāi)發(fā)具有重要意義［15］。

2.2 抑制蛋白酶的活性 蜘蛛毒素還具有抑制蛋白酶活性的功能。從虎紋捕鳥(niǎo)蛛粗毒中純化得到的HWTX-XI屬于Kunitz型毒素，是迄今為止最大的Kunitz型蜘蛛科，它由121個(gè)高質(zhì)量表達(dá)序列標(biāo)簽組成的38個(gè)異構(gòu)體，其分子多樣性來(lái)源于 cDNA串聯(lián)重復(fù)序列。其中重組序列 HW11c4、HW11c24、HW11c27和 HW11c39都已成功表達(dá)并且純化，HW11c4和HW11c27能夠抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽釋放酶等活性。這些發(fā)現(xiàn)從分子水平上說(shuō)明了HWTX-XI分子的多樣性及絲氨酸蛋白酶抑制活性［16］。

3 蜘蛛毒素對(duì)離子通道的作用

離子通道位于膜蛋白的雙脂層，在細(xì)胞膜上形成具有高度選擇性的孔道，是神經(jīng)元、肌細(xì)胞等可興奮膜上的特殊生物大分子。離子通道的現(xiàn)代研究中大都依賴生物毒素作為工具藥物。由于蜘蛛毒素具有極高的穩(wěn)定性、特異性和效價(jià)，它們是新天然活性藥物的重要來(lái)源［17］。其中2011年FDA批準(zhǔn)的藥物有6個(gè)來(lái)源于毒素多肽類(lèi)或蛋白質(zhì)，還有10個(gè)處在臨床試驗(yàn)階段，以及其它更多的處在臨床前開(kāi)發(fā)不同階段的毒素類(lèi)藥物［18］。

3.1 蜘蛛毒素對(duì)哺乳動(dòng)物Na＋通道的作用 作用于離子通道的蜘蛛毒素中有三分之一是作用于鈉離子通道的［19］。不同鈉通道亞型生理結(jié)構(gòu)分布的不同決定了它們生物學(xué)活性的不同。例如：Nav1.5亞型主要分布在心臟部位，因此在心臟動(dòng)作電位的上升期起重要作用；而Nav1.4亞型主要分布在肌肉組織，而其作用主要與肌肉收縮有關(guān)［20－21］；Nav1.7，Nav1.8和 Nav1.9在周邊感覺(jué)神經(jīng)元選擇性表達(dá)，它們主要與脊髓疼痛的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)［22］。因此作用于不同鈉通道亞型的毒素類(lèi)化合物具有不同的潛在醫(yī)用價(jià)值。由于鈉離子通道控制著興奮細(xì)胞動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播，因此對(duì)調(diào)控神經(jīng)信號(hào)起著重要作用。從Paraphysa scrofa（Phrixotrichus auratus）tarantula蜘蛛中分離的兩種鈉通道阻斷劑電壓敏感性毒素 VSTx-3（VSTx-3，ktheraphotoxin-Gr4a）和GTx1-15（Toxin Gtx1-15）能夠阻斷鈉通道，對(duì)于由神經(jīng)超興奮引起的癲癇及局部麻醉過(guò)程中產(chǎn)生的疼痛都有潛在的醫(yī)用價(jià)值［23］。

3.2 蜘蛛毒素對(duì)昆蟲(chóng)Na＋通道的作用 雖然電壓門(mén)控Na＋通道廣泛分布在生物興奮組織細(xì)胞中，是許多動(dòng)植物神經(jīng)毒素及藥物特異作用的靶受體，但昆蟲(chóng)Na＋通道的藥理學(xué)特性與哺乳動(dòng)物有明顯區(qū)別，因此蜘蛛毒素對(duì)昆蟲(chóng)有選擇性的殺傷作用。而且與擬除蟲(chóng)菊酯，DDT及DDT同源物等傳統(tǒng)農(nóng)藥不存在交叉耐藥性，因此在新型安全生物殺蟲(chóng)劑的研發(fā)中將發(fā)揮巨大作用［7］。

3.2.1 蜘蛛毒素對(duì)昆蟲(chóng)Na＋通道作用的選擇性 截止到目前，9種哺乳動(dòng)物的鈉通道亞型（Nav1.1-1.9）中除了亞型Nav1.9外，都已成功克隆表達(dá)。因此我們獲取哺乳動(dòng)物鈉通道結(jié)構(gòu)、功能和藥理學(xué)活性的多樣性主要是通過(guò)對(duì)多個(gè)基因的表達(dá)。相反，昆蟲(chóng)類(lèi)鈉通道的不同功能主要是依賴于廣泛的選擇性剪接及1個(gè)對(duì)位鈉通道基因的RNA編輯，這種RNA編輯能使昆蟲(chóng)鈉通道有不同的變體。但是不同昆蟲(chóng)序列中鈉通道的范圍卻是高度保守的，它們的序列同源性高達(dá)0.87～0.98。因此，作用于鈉通道的蜘蛛毒素類(lèi)殺蟲(chóng)劑對(duì)不同序列的昆蟲(chóng)的毒性是廣泛的。而在哺乳動(dòng)物中鈉通道亞型 Nav1.1-1.9中，序列的同源性水平較低，只有 0.5～0.6?？傊┲攵舅貧⑾x(chóng)劑對(duì)昆蟲(chóng)鈉通道的選擇性使昆蟲(chóng)鈉通道和哺乳動(dòng)物鈉通道藥理學(xué)特性有明顯區(qū)別［24］。

3.2.2 蜘蛛毒素的昆蟲(chóng)鈉通道作用位點(diǎn) 我們知道昆蟲(chóng)神經(jīng)元鈉通道上有7個(gè)毒素結(jié)合位點(diǎn)，其中有3個(gè)是蜘蛛毒素結(jié)合位點(diǎn)。這3個(gè)毒素結(jié)合位點(diǎn)，和傳統(tǒng)農(nóng)藥擬除蟲(chóng)菊酯，DDT及DDT同源物的結(jié)合位點(diǎn)是不相關(guān)的，因此蜘蛛毒素和上述傳統(tǒng)農(nóng)藥不存在交叉耐藥性。蜘蛛毒素作用于鈉通道的3個(gè)位點(diǎn)分別是：位點(diǎn)1，主要是阻斷通道口；位點(diǎn)3，延緩?fù)ǖ朗Щ钕啵晃稽c(diǎn)4，抑制通道激活。作用于位點(diǎn)1的蜘蛛毒μ-Theraphotoxin-Hhn2b（μ-TRTX-Hhn2b），其對(duì)果蠅鈉通道para／DmNa1的選擇性比對(duì)大鼠 Nav1.2的選擇性高1.5倍，而對(duì) Nav1.1和 Nav1.4-1.8無(wú)明顯影響；作用于位點(diǎn)3的蜘蛛毒素 δ-Ctenitoxin-Pn1a（δ-CNTX-Pn1a）來(lái)源于蜘蛛黑腹櫛足蛛（Phoneutria nigriventer）；作用于位點(diǎn)4的4種殺蟲(chóng)肽，δ-amaurobitoxins（δ-AMATX-Pl1a-Pl1d）來(lái)源于陰暗擬隙蛛（Pireneitega luctuosa）［25］。

3.3 蜘蛛毒素對(duì)K＋離子通道的作用 K＋通道亞型Kv4.3在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的幅度與時(shí)程方面具有重要作用，是治療心律失常的有效作用靶點(diǎn)，但目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏該通道的特異性抑制劑。從敬釗纓毛蜘蛛粗毒中純化到的一種新型肽類(lèi)神經(jīng)毒素 －敬釗毒素-V（Jingzhaotoxin-V，JZTXV），對(duì)大鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞上的瞬時(shí)外向K＋電流能部分抑制，其中產(chǎn)生瞬時(shí)外向鉀電流的鉀通道亞型主要是Kv4家族成員。研究結(jié)果顯示，5μmol·L－1JZTX-V能抑制23%的Kv4.1電流，而 585 nmol·L－1L JZTX-V能抑制 50%的Kv4.2電流［26］。研究表明，JZTX-V是 Kv4.3通道的強(qiáng)阻斷劑，425.1 nmol·L－1JZTX-V能抑制 50%的 Kv4.3電流［27］。因此JZTX-V除了可以開(kāi)發(fā)成為研究鉀通道亞型Kv4.3的工具試劑，同時(shí)由于Kv4.3通道是治療心律不齊的靶標(biāo)，所以JZTX-V也具有開(kāi)發(fā)成抗心律不齊藥物的潛在醫(yī)用價(jià)值。

3.4 蜘蛛毒素對(duì)Ca2＋離子通道的作用 近年來(lái)，隨著對(duì)Ca2＋通道深入的研究，發(fā)現(xiàn)了很多與鈣通道結(jié)合的蜘蛛毒素，如 Phoneutria nigriventer的 Pha1β毒素及 Tx3-3［28－29］等。蜘蛛毒素的殺蟲(chóng)作用，除了作用于昆蟲(chóng)Na＋通道外，有研究表明蜘蛛毒素中的多肽成分也可以作用于昆蟲(chóng)Ca2＋通道，來(lái)源于澳大利亞的funnel-web蜘蛛毒中的ω-Hexatoxin-Hv1a（ω-HXTX-Hv1a）原來(lái)認(rèn)為對(duì)昆蟲(chóng)鈣通道的作用主要是選擇性的阻斷昆蟲(chóng)的Cav1亞型，但最近的研究表明ω-HXTXHv1a對(duì)蟑螂的Cav2亞型通道也有溫和的阻斷作用；來(lái)源于Plectreurys tristis蜘蛛毒中的 ω-Plectotoxin-Pt1a（ω-PLTXPt1a）能阻斷昆蟲(chóng)的Cav2亞型，而對(duì)鈉、鉀通道無(wú)作用；截止到目前，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)作用于昆蟲(chóng)Cav3亞型的蜘蛛毒［25］。

4 蜘蛛毒素的其它相關(guān)生物學(xué)活性

4.1 蜘蛛毒素抑制腫瘤細(xì)胞的活性 研究表明，雷氏大疣蛛毒素、敬釗纓毛蛛毒素、海南捕鳥(niǎo)蛛毒素、虎紋捕鳥(niǎo)蛛毒素對(duì)肺腺癌細(xì)胞株A549的細(xì)胞增殖具有不同的抑制作用，以雷氏大疣蛛毒素和敬釗纓毛蛛毒素對(duì)A549細(xì)胞體外增殖的抑制作用較為明顯，且呈劑量、濃度、時(shí)間依賴性關(guān)系［30］。來(lái)源于虎紋捕鳥(niǎo)蛛、敬釗纓毛蛛、海南捕鳥(niǎo)蛛、新疆穴居狼蛛、雷氏大疣蛛分泌的毒液均具有抑制腫瘤活性，對(duì)人肝癌BEL-7402、SMMC-7721、人胃腺癌BGC-823細(xì)胞及HepG2細(xì)胞株肺癌A549細(xì)胞［31－32］、膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251的抑制作用均有報(bào)道，但其抗腫瘤機(jī)制目前尚不十分明確，目前以誘導(dǎo)凋亡學(xué)說(shuō)為主［33］。

4.2 蜘蛛毒素的抑菌活性 研究表明，虎紋捕鳥(niǎo)蛛粗毒分離得到的2種多肽毒素，huwentoxin-Ⅰ和huwentoxin-Ⅱ，能抑制革蘭陰性細(xì)菌、革蘭陽(yáng)性細(xì)菌及啤酒酵母菌的生長(zhǎng)，而且這2種多肽毒素間有一定的協(xié)同抗菌作用［34］。海南捕鳥(niǎo)蛛粗毒和體液通過(guò)杯碟法，發(fā)現(xiàn)其粗毒和體液對(duì)革蘭陰性細(xì)菌、革蘭陽(yáng)性細(xì)菌有抑制作用，但對(duì)酵母菌無(wú)抑制效果，而且兩者也存在一定的協(xié)同抗菌作用［35］。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著分子生物學(xué)及膜片鉗等技術(shù)的飛速發(fā)展，蜘蛛毒素的生物學(xué)活性也不斷被發(fā)現(xiàn)，并應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域的研究。蜘蛛毒素的神經(jīng)作用機(jī)制，尤其是與離子通道相關(guān)的作用機(jī)制是蜘蛛毒素的一個(gè)研究重點(diǎn)，膜片鉗技術(shù)對(duì)離子通道門(mén)控動(dòng)力學(xué)、生理功能、藥理學(xué)特性及結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究，為一些疾病治療的新途徑提供了有效的研究方法［36］。目前發(fā)現(xiàn)蜘蛛毒素在新藥研究開(kāi)發(fā)、生物農(nóng)藥開(kāi)發(fā)等各個(gè)方面顯示出廣闊的應(yīng)用前景。相信通過(guò)對(duì)天然蜘蛛毒素各種成分的理化性質(zhì)及功能的研究，可以更好地開(kāi)發(fā)出蜘蛛毒素這一分子寶庫(kù)更大的經(jīng)濟(jì)以及應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

［1］ King G F，Hardy M C.Spider-venom peptides：structure，pharmacology，and potential for control of insect pests［J］.Annu Rev Entomol，2013，58：475－96.

［2］ 王梧霖，史小軍，米錫陽(yáng)，侯天德.蜘蛛毒素的研究進(jìn)展及其相關(guān)應(yīng)用［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，9（15）：2989－91.

［2］ Wang W L，Shi X J，Mi X Y，Hou T D.The develoment in spider toxins research and application［J］.Progr Mod Biomed，2009，9（15）：2989－91.

［3］ Dib-Hajj SD，Yang Y，Black JA，Waxman SG.The Na（V）1.7 sodium channel：from moleccule to man［J］.Nat Rev Neurosci，2013，14（1）：49－62.

［4］ Chen Z Y，Hu Y T，Yang W S，et al.Hg1，novel eptide inhibitor specific for Kv1.3 channels from first scorpion Knuitz-type potassium channel toxin family［J］.J Biol Chem，2012，287（17）：13813－21.

［5］ Maria I，Glenn K.Natural born insect killers：Speder venom peptides and their potential formanaging arthropod pests［J］.Outlooks Pest Manag，2013，24（1）：16－9.

［6］ Moon M J，Tillinghast E K.Immunoreactivity of glutamic acid decarboxylase（GAD）isoforms in the central nervous system of the barn spider，araneus cavaticus［J］.Entomol Res，2013，43（1）：47－54.

［7］ 王瑞蘭.膜片鉗技術(shù)在昆蟲(chóng)毒素作用機(jī)理研究中的應(yīng)用［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2013，41（5）：1948－51.

［7］ Wang R L.Application of Patch-clamp technique in insect toxin action mechanism［J］.JAnhui Agri Sci，2013，41（5）：1948－51.

［8］ Davletova B，F(xiàn)errari E，Ushkaryov Y.Presynaptic neurotoxins：an expanding array of natural and modified molecules［J］.Cell Calcium，2012，52（3－4）：234－40.

［9］ Hiramatsu H，Tadokoro S，Nakanishi M，Hirashima N.Latrotoxininduced exocytosis in mast cells transfected with latrophilin［J］.Toxicon，2010，56（8）：1372－80.

［10］Grishin E V.Black widow spider toxins：the present and the future［J］.Toxicon，1998，36（11）：1693－701.

［11］Graudins A，Little M J，Pineda SS，et al.Cloning and activity of a novelα-latrotoxin from red-back spider venom［J］.Biochem Pharmacol，2011，83（1）：170－83.

［12］Goncaves JM，F(xiàn)erreira J，Prado M A，et al.The effect of speder toxin PhTx3-4，ω-conotoxins MAⅡA and MAⅡC on glutamate utake and on capsaicin-induced glutamate release and［Ca2＋］（i）in spinal cord synaptosomes［J］.CellMol Neurobiol，2011，31（2）：277－83.

［13］孟慶娛，叢 馨.蜘蛛毒素通過(guò)結(jié)合空外域激活辣椒素受體［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2010，41（5）：834－45.

［13］Meng Q Y，Cong X.The spider toxins activated TRPV1 receptor through combining with empty outland［J］.Progr Physiol Sci，2010，41（5）：834－45.

［14］曾雄智，徐 敏，梁宋平.一種新型人血小板聚集抑制劑的純化與初步活性鑒定［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，28（1）：19－21.

［14］Zeng X Z，Xu M，Liang SP.Purification and preliminary activities characterization of novel inhibitor of human plateletaggregation［J］.JTCM Univ Hunan，2008，28（1）：19－21.

［15］張 園，劉春燕，李海濤，趙朝賢.雷氏大疣蛛毒素溶栓活性測(cè)定及纖溶蛋白的分離［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35（14）：2746－59.

［15］Zhang Y，Liu C Y，Li H T，Zhao C X.Isolation of fibrinolysin and determination of the spider venom from macrotheleraven［J］.Mod Prevent Med，2008，35（14）：2746－59.

［16］Jiang L，Deng M，Duan Z，et al.Molecular cloning，bioinformatics analysis and functional characterization of HWTX-XI toxin superfamily form the spider Ornithoctononus huwena［J］.Peptides，2014，54：9－18.

［17］Vetter I，Davis JL，Rash L D，et al.Venomics：a new paradigm for natural products-based drug discovery［J］.Amino Acids，2011，40（1）：15－28.

［18］King G F.Venoms asa platform for human drugs：translating toxins into therapeutics［J］.Exper Opin Biol Ther，2011，11（11）：1469－84.

［19］Klint JK，Senff S，Rupasinghe D B，et al.Spider-venom peptides that target voltage-gated sodium channels：Pharmacological tools and potential therapeutic leads［J］.Toxicon，2012，60（4）：478－91.

［20］England S，de Groot M J.Subtype-selective targeting of voltagegated sodium channels［J］.Br JPharmacol，2009，158（6）：1413－25.

［21］ England S，Rawson D.Isoform-selective voltage-gated Na（＋）channelmodulators as next-generation analgesics［J］.Future Med Chem，2010，2（5）：775－90.

［22］Dib-Hajj S D，Cummins T R，Black JA，Waxman S G.Sodium channels in normal and pathological pain［J］.Annu Rev Neurosi，2010，33（1）：325－47.

［23］Cherki R S，Kolb E，Langut Y，et al.Two tarantula venom peptides as potent and differential Na（V）channels blockers［J］.Toxicon，2014，77：58－67.

［24］King G F.Escoubas P，Nicholson G M.Peptide toxins that selectively target insect Na（V）and Ca（V）channels［J］.Channels（Austin），2008，2（2）：100－16.

［25］Windley M J，Herzig V，Dziemborowicz S A，et al.Spider-venom peptides as bioinsecticides［J］.Toxins（Basel），2012，4（3）：191－227.

［26］Zeng X，Deng M，Lin Y，et al.Isolation and characterization of Jingzhaotoxin-V，a novel neurotoxin from the venom of the spider Chilobrachys jingzhao［J］.Toxicon，2007，49（3）：388－99.

［27］蔡麗君，徐德宏，羅 吉，等.敬釗毒素-V對(duì)Kv4.3通道的抑制作用［J］.生理學(xué)報(bào)，2010，62（3）：255－60.

［27］Cai L J，Xu D H，Luo J，et al.Inhibition of Jingzhaotoxin-V on Kv4.3 channel［J］.Acta Physiol Sin，2010，62（3）：255－60.

［28］de Souza A H，Lima M C，Drewes C C，et al.Antiallodynic effect and side effects of Pha1β，a neurotoxin from the spider Phoneutria nigriventer：comparison withω-conotoxin MVIIA and morphine［J］.Toxicon，2011，58（8）：626－33.

［29］Dalmolin G D，Silva C R，Rigo F K，et al.Antinociceptive effect of Brazilian armed spider venom toxin Tx3-3 in animalmodels of neuropathic pain［J］.Pain，2011，152（10）：2224－32.

［30］王恩軍，靳 祎，孟翠麗，等.4種蜘蛛毒素對(duì)人肺腺癌細(xì)胞株A549體外增殖的影響［J］.中成藥，2012，34（4）：728－30.

［30］Wang E J，Jin Y，Meng C L，etal.Effects of the four spider venom on proliferation of human lung adenocarcinoma cell A549［J］.Chin Tradit Patent Med，2012，34（4）：728－30.

［31］胡增祥，杜昱蕾，劉全喜，等.雷氏大疣蜘蛛毒素對(duì)人肺癌細(xì)胞A549增殖的影響［J］.中國(guó)肺癌雜志，2010，13（10）：933－6.

［31］Hu Z X，Du Y L，Liu Q X，et al.Effects of the spider Venom on proliferation of human lung adenocarcinoma cell A549［J］.Chin J Lung Cancer，2010，13（10）：933－6.

［32］廖 業(yè)，夏 嬙，朱 偉，吳啟仙.虎紋捕鳥(niǎo)蛛毒素對(duì)人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞體外增殖的影響［J］.腫瘤防治研究，2013，40（11）1022－6.

［32］Liao Y，Xia Q，Zhu W，Wu Q X.Effects of ornithoctonus huwena venom on proliferation of human colon carcinoma cell SW480 in vitro［J］.Cancer Prevent Control Res，2013，40（11）：1022－6.

［33］閆 鳳，孟慶雄.常見(jiàn)的動(dòng)物毒素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制［J］.生物學(xué)雜志，2010，27（3）：71－4.

［33］Yan F，Meng Q X.Molecularmechanism of common animal toxins induce cell apoptosis［J］.JBiol，2010，27（3）：71－4.

［34］徐輝明，梁松平，李 敏，等.虎紋捕鳥(niǎo)蛛毒素的抗菌活性探討［J］.生物技術(shù)，2001，11（2）：9－11.

［34］Xu H M，Liang SP，LiM，etal.Discussion of anti-microbical activity of toxin from the spider Selenocosmia huwena［J］.Biotechnology，2001，11（2）：9－11.

［35］林元山，吳衛(wèi)明，王 智.海南捕鳥(niǎo)蛛毒素及體液的抗菌活性研究［J］.蛛形學(xué)報(bào)，2008，17（1）：46－9.

［35］Lin Y S，Wu W M，Wang Z.Study on anti-microbical activity of toxin and body fluid from the spider ornithoctonous hainana［J］.Acta Arachnol Sin，2008，17（1）：46－9.

［36］孟紅旭，王 寶，劉建勛.穿孔膜片鉗方法記錄L型鈣通道及脫氫紫堇堿對(duì)其影響的研究［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2011，27（8）：1051－4.

［36］Meng H X，Wang B，Liu JX.Recording L-type calcium channel current by perforated patch clamp and effect of dehydrocorydaline on L-type calcium channel［J］.Chin Pharmacol Bull，2011，27（8）：1051－4.