趙晶晶 龍 泳 劉學(xué)東

·循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)·

2013臨床試驗(yàn)方案規(guī)范指南(SPIRIT)及其解讀

趙晶晶1龍 泳2劉學(xué)東1

臨床試驗(yàn)旨在確定某種干預(yù)措施是否與疾病的自然史相關(guān)，是否能夠提高某項(xiàng)有效治療方法的療效，或與其他治療方式相比有哪些不可接受的不良反應(yīng)等。這種干預(yù)措施可以是藥物、手術(shù)、矯正療法，或兼而有之[1]。而臨床試驗(yàn)方案是研究計(jì)劃制定、實(shí)施、匯報(bào)和評(píng)估的基礎(chǔ)，其規(guī)范化將會(huì)使研究質(zhì)量更高，也可為研究者、受試者、申辦者、贊助者、研究倫理委員會(huì)/機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)、同行評(píng)議專家、期刊社、試驗(yàn)注冊(cè)者、決策者、監(jiān)管者和其他各種試驗(yàn)相關(guān)人員帶來便利?，F(xiàn)有的相關(guān)指南對(duì)臨床試驗(yàn)方案的建議差異較大，并且存在較多缺陷，例如方法學(xué)不夠系統(tǒng)、參與制定指南的利益相關(guān)者有限、指南中所給出的推薦缺乏證據(jù)[2]。因而，臨床試驗(yàn)方案規(guī)范指南(standard protocol items: recommendations for interventional trials,SPIRIT)的制定十分必要，SPIRIT 2013[3,4]的系統(tǒng)性形成過程十分嚴(yán)謹(jǐn)，值得稱道，為臨床試驗(yàn)方案的制定提供了基本的指導(dǎo)方針。

1 SPIRIT 2013的制定過程

基于改進(jìn)臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容的目的，國際相關(guān)組織于2007年首次提出了SPIRIT。由來自17個(gè)國家的96名專家組成的專家小組對(duì)臨床試驗(yàn)方案的最初條款進(jìn)行了討論，小組內(nèi)專家對(duì)每1項(xiàng)條款進(jìn)行1(不重要)～10(非常重要)的評(píng)分，提出新的條款并為下一輪的討論提出建議。在最后一輪討論中平均分≥8分的條款被納入，≤5分的條款被排除， 5～8分的條款則留待會(huì)議時(shí)進(jìn)行更深入的討論[5]。同年12月，由16位核心人員于加拿大渥太華對(duì)討論內(nèi)容進(jìn)一步研究。2009年9月，14名成員于加拿大多倫多對(duì)之前的討論結(jié)果進(jìn)行審核，深入討論了爭議性條款，制定了條款的目錄草稿。2010年和2011年在加拿大多倫多大學(xué)的研究生中對(duì)條款的初稿進(jìn)行了初步測試，把按照此條款來制定臨床試驗(yàn)方案作為研究生臨床試驗(yàn)課程的一部分，并對(duì)使用該條款目錄在內(nèi)容、形式和實(shí)用性方面的反饋進(jìn)行整合，形成SPIRIT 2013最終版。

SPIRIT 2013是115位臨床試驗(yàn)核心相關(guān)人員經(jīng)過廣泛討論產(chǎn)生的，是通過2個(gè)系統(tǒng)性的分析，1次正式的共識(shí)形成過程，2次會(huì)議討論以及預(yù)試驗(yàn)形成的[6]。

2 SPIRIT 2013的適用范圍

SPIRIT 2013及其附錄主要用于臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容設(shè)計(jì)，其主要適用對(duì)象為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，其科研設(shè)計(jì)的思想也適用于所有的臨床試驗(yàn)。

SPIRIT 2013僅提供了最基本的方案內(nèi)容指導(dǎo)，并且關(guān)注的是試驗(yàn)方案的內(nèi)容，而不是其形式。但試驗(yàn)方案的形式也很重要，如圖表、章節(jié)標(biāo)題、詞匯表、縮寫表、參考文獻(xiàn)以及入組、干預(yù)、評(píng)估的流程圖等。

SPIRIT 2013的目的是為了提高所設(shè)計(jì)試驗(yàn)的透明度和內(nèi)容的全面性，不是指導(dǎo)怎樣進(jìn)行研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施，不能用于判斷試驗(yàn)的質(zhì)量。

3 臨床試驗(yàn)方案

SPIRIT 2013對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行了定義：可以被充分理解的研究背景、研究目的、研究人群、干預(yù)措施、研究方法、統(tǒng)計(jì)方法、倫理道德、出版計(jì)劃和試驗(yàn)實(shí)施等內(nèi)容的系統(tǒng)文件；還應(yīng)包括相關(guān)部門對(duì)試驗(yàn)方法和實(shí)施關(guān)鍵環(huán)節(jié)的科學(xué)評(píng)估審核，也應(yīng)包括倫理委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)方案的審查[7]。建議于提交試驗(yàn)方案前根據(jù)SPIRIT 2013條款目錄進(jìn)行仔細(xì)核對(duì)。若在臨床試驗(yàn)過程中需要對(duì)方案進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)注明修改日期，并上報(bào)倫理委員會(huì)和試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)，并要求于隨后的試驗(yàn)報(bào)告中進(jìn)行說明。

4 SPIRIT 2013中的推薦條款

表1顯示，SPIRIT 2013的33條推薦條款，條目1～5為管理信息，條目6～8為介紹，條目9～23為方法，條目24～31為倫理和宣傳，條目32～33為附錄。

5 SPIRIT 2013推薦條款解讀

條目1 如“評(píng)價(jià)兩種配方的RTS、S劑型的瘧疾疫苗在瘧疾盛行的莫桑比克生活的3～5歲兒童中的效果:Ⅰ/ Ⅱb階段隨機(jī)雙盲橋接試驗(yàn)”[8]。 研究名稱包含了研究的主題(受試者及干預(yù)措施)，縮略詞(如果有的話)和研究設(shè)計(jì)，包括干預(yù)措施的分配(如平行組隨機(jī)試驗(yàn)，單組試驗(yàn))，這樣將有利于文獻(xiàn)檢索，如果研究名稱包含了試驗(yàn)框架、試驗(yàn)?zāi)康幕蛑饕Y(jié)果以及研究階段(如Ⅱ期)，則更有利于檢索。

條目2a 如“一項(xiàng)評(píng)價(jià)腦癱患兒是否能從計(jì)算機(jī)化的工作記憶訓(xùn)練中獲益的RCT方案”，其試驗(yàn)注冊(cè)信息為“ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02119364”[9]。公開注冊(cè)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)可提高研究的透明性，減少不必要重復(fù)，有利于招募受試者，并且有助于識(shí)別一些選擇性報(bào)道研究結(jié)果的試驗(yàn)[10～14]。要求招募首例受試者之前進(jìn)行試驗(yàn)注冊(cè)，推薦將注冊(cè)名稱和注冊(cè)號(hào)置于試驗(yàn)方案的顯要位置，例如文章首頁。如果尚未注冊(cè)，注明將要注冊(cè)的信息，并于注冊(cè)后更新試驗(yàn)方案。如果需要多次注冊(cè)(例如需要符合當(dāng)?shù)貍惱硪?guī)范)，則需在試驗(yàn)方案中注明每次的注冊(cè)號(hào)。

條目2b 除了臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)外，WHO為使臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息全面，還推薦了一個(gè)簡化的項(xiàng)目列表(www.who.int/ictrp/network/trds/en/index.html)。兩者都得到了國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)(ICMJE)及其他雜志的編輯和相關(guān)立法部門的認(rèn)可。

條目3 按照順序?qū)γ恳粋€(gè)版本的方案進(jìn)行標(biāo)注，并注明日期。建議簡明扼要地列出所做更改及其與前一版本的相關(guān)性。而且，不同版本及其修改的透明性可促進(jìn)試驗(yàn)的稽查和監(jiān)督。

條目4 如“一項(xiàng)觀察氟西汀對(duì)兒童及青少年孤獨(dú)癥療效的RCT方案”，試驗(yàn)藥物和安慰劑均由Richard Stenlake藥店 (位于澳大利亞邦迪中心)提供[15]。描述研究的財(cái)政性及非財(cái)政性資助來源可為評(píng)估研究的可行性及潛在利益沖突提供信息(條目28)。雖然企業(yè)和非企業(yè)資助均易出現(xiàn)偏倚[16,17]，前者更有可能報(bào)告有利于干預(yù)措施的試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論[13,18～21]。企業(yè)資助的試驗(yàn)更易于選擇有效的干預(yù)措施(條目6a)與相對(duì)無效的干預(yù)措施進(jìn)行對(duì)照(條目6b)，或者選擇性的報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果(條目12)、分析(條目20)或整個(gè)研究(條目31)[19,22～24]。

試驗(yàn)方案至少要注明研究來源于財(cái)政性還是非財(cái)政性資助，資助的類型(如基金、設(shè)備、藥物、服務(wù))和資助的時(shí)期，資助者可能從該研究中所獲得的利益。如果在方案初步完成時(shí)仍未得到資助，應(yīng)注明可能的資助來源，并于資助者確定時(shí)對(duì)其進(jìn)行更新。

條目5a 列出方案起草和改進(jìn)中有實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)的人員及其工作，類似于文章發(fā)表時(shí)列出作者的貢獻(xiàn)、單位和任務(wù)，有利于明確責(zé)任及提高透明性，并且有助于識(shí)別利益沖突及減少替人代筆的情況(條目28和31b)[25,26]。對(duì)于已發(fā)表的試驗(yàn)方案，Trials等對(duì)其作者姓名及其他貢獻(xiàn)者的聲明做了規(guī)范，但是，對(duì)于未發(fā)表的方案則很少提及[27]。

條目5b 申辦者可以是對(duì)于試驗(yàn)的啟動(dòng)和管理承擔(dān)全部責(zé)任的個(gè)人、公司、組織或機(jī)構(gòu)，不一定是主要資助者。標(biāo)識(shí)試驗(yàn)申辦者可以促進(jìn)試驗(yàn)透明性及問責(zé)制。試驗(yàn)方案應(yīng)該標(biāo)識(shí)試驗(yàn)申辦者的名稱和聯(lián)系方式；同時(shí)若有也應(yīng)注明機(jī)構(gòu)識(shí)別代碼。

條目5c 當(dāng)申辦者和贊助者(有時(shí)兩者為同一主體)具有利益沖突(條目28)，或者對(duì)試驗(yàn)的規(guī)劃、實(shí)施和報(bào)道存在影響時(shí)，研究結(jié)果則具有潛在的偏倚。試驗(yàn)方案應(yīng)該簡要概述申辦者和贊助者在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)分析判讀、文章撰寫和結(jié)果公布等方面的角色職責(zé)。并需聲明申辦者和贊助者是否對(duì)臨床試驗(yàn)?zāi)骋环矫娴淖罱K結(jié)果具有決定權(quán)。

條目5d 試驗(yàn)方案應(yīng)該簡要概述在臨床試驗(yàn)協(xié)作及實(shí)施過程中監(jiān)管機(jī)構(gòu)的組成，對(duì)其角色及職責(zé)進(jìn)行描述，并列出其負(fù)責(zé)人及成員。這些信息將有助于確保在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)參與者各司其職，并能很好的相互交流。對(duì)于讀者，這些信息將有助于其理解各責(zé)任人的職責(zé)專業(yè)，從而更好地監(jiān)督整個(gè)研究過程，保障受試者的安全。

條目6a 試驗(yàn)所研究問題的價(jià)值和科學(xué)性，在很大程度上取決于目前對(duì)于某種干預(yù)措施利弊的不明確。研究背景應(yīng)說明：所研究問題的重要性、必要性，既往不同研究結(jié)果的數(shù)據(jù)[28,29]。強(qiáng)烈推薦在試驗(yàn)方案中對(duì)相關(guān)研究的最新系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行概述。

條目6b 對(duì)照組干預(yù)措施的選擇對(duì)于臨床試驗(yàn)的倫理、招募、結(jié)果和解釋均有重要的影響。在臨床試驗(yàn)中，將干預(yù)措施與一項(xiàng)有效措施或常規(guī)治療進(jìn)行對(duì)比，對(duì)照組干預(yù)措施的清晰描述有利于對(duì)試驗(yàn)合理性的理解[30,31]。如果一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)照組接受了不合理的低劑量有效藥物治療，這將會(huì)導(dǎo)致夸大干預(yù)措施在臨床實(shí)踐中的有效性；相反，如果對(duì)照組接受了不合理的高劑量藥物將會(huì)導(dǎo)致低估干預(yù)措施的有效性[31,32]。

條目7 “BEST-2試驗(yàn)方案”中將研究目的描述為：探索阿奇霉素或阿莫西林/克拉維酸鉀在患兒生活質(zhì)量、全身炎癥、再發(fā)呼吸癥狀惡化所需的時(shí)間及持續(xù)時(shí)間的效果，該方案的研究假設(shè)為：在非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張的患兒中，口服阿奇霉素緩解其呼吸道癥狀急性加重的效果不劣于阿莫西林/克拉維酸鉀[33]。研究目標(biāo)反映了臨床試驗(yàn)回答的問題，并確定其目的和范圍。研究目標(biāo)中一般措辭比較中性(如，對(duì)比A治療方法和B治療方法在X方面的作用)，而不是用一些具有某種結(jié)果導(dǎo)向性的詞語[34]。研究假設(shè)則描述了干預(yù)措施對(duì)于試驗(yàn)結(jié)局的可能效果。

條目8 “一項(xiàng)多中心、雙盲、有效藥物對(duì)照、隨機(jī)平行非劣效性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)PG201和塞來昔布治療癥狀性膝關(guān)節(jié)炎的療效”[35]，對(duì)試驗(yàn)類型、試驗(yàn)框架等信息進(jìn)行了描述?，F(xiàn)有發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)多為兩個(gè)平行組1∶1分配的優(yōu)效性研究[36]。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)有很大相關(guān)性(條目7)，并且對(duì)試驗(yàn)方法、實(shí)施、花費(fèi)、結(jié)果及解釋有很大影響，因此，在方案中對(duì)于研究設(shè)計(jì)的定位和說明是非常重要的[37～40]。

條目9 描述開展臨床試驗(yàn)的環(huán)境可為以下情況提供重要的背景，例如試驗(yàn)結(jié)果的適用范圍，現(xiàn)有當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和道德監(jiān)管，衛(wèi)生保健和研究基礎(chǔ)的類型。試驗(yàn)方案至少應(yīng)對(duì)試驗(yàn)開展的國家、研究環(huán)境(如城市、鄉(xiāng)村)和可能的研究中心數(shù)目進(jìn)行描述。

條目10 納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床試驗(yàn)的受試者進(jìn)行了定義，包括人口學(xué)信息，健康狀況，并發(fā)疾病及嚴(yán)重程度，既往或現(xiàn)有的治療，診斷過程，是否懷孕或其他相關(guān)的情況[41]。對(duì)于操作性的干預(yù)措施(如手術(shù)和精神療法)，為確保干預(yù)措施的一致性，還需提供研究單位或個(gè)人專業(yè)資質(zhì)說明[42]。

條目11a 試驗(yàn)方案應(yīng)該描述藥物、生物制劑或安慰劑等干預(yù)措施的通用名、制造商、成分構(gòu)成、給藥途徑、使用劑量等[43,44]。對(duì)于非藥物干預(yù)措施(設(shè)備、程序、政策、治療模式或咨詢)，情況可能更復(fù)雜一些，需要對(duì)環(huán)境及操作者資質(zhì)等進(jìn)行描述(條目9)。

條目11b 不管是否受試者要求或其他原因?qū)е轮型就顺?，都?yīng)勸其給出聯(lián)絡(luò)方式，從而可對(duì)其進(jìn)行后續(xù)數(shù)據(jù)收集，并防止數(shù)據(jù)缺失(條目18b)[45]。

條目11c 為避免依從性較差，臨床試驗(yàn)可采取相應(yīng)的措施和策略進(jìn)行監(jiān)督和提高受試者的依從性。建議詳細(xì)描述相應(yīng)措施及策略。

條目11d 對(duì)照試驗(yàn)的主要目標(biāo)就是設(shè)置一個(gè)僅干預(yù)措施不同于試驗(yàn)組的人群，從而使任何結(jié)局的差異都可歸因于研究的干預(yù)措施。因此，如果除研究的干預(yù)措施外還存在其他的護(hù)理或(和)治療，將會(huì)導(dǎo)致共同干預(yù)偏倚，從而影響試驗(yàn)結(jié)果[46]。為提高試驗(yàn)組間可比性，應(yīng)在方案中列出哪些護(hù)理或(和)治療是允許的，哪些是禁止的。

條目12 特定的干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)可以大致反映其有效性和安全性。對(duì)于每一個(gè)結(jié)局指標(biāo)，試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)以下4方面進(jìn)行定義：①直接的測量方法(對(duì)應(yīng)受試者的原始收集資料，如Beck抑郁量表、全因死亡率)；②受試者層面的分析指標(biāo)(對(duì)應(yīng)每個(gè)受試者結(jié)局指標(biāo)的分析，如基于基線的變化、終點(diǎn)值、事件發(fā)生時(shí)間)；③數(shù)據(jù)表達(dá)方法(數(shù)據(jù)的總體衡量方法，如均數(shù)等)；④特定的測量時(shí)間點(diǎn)[47]。理想的結(jié)局指標(biāo)應(yīng)具備有效性、可復(fù)制性和目標(biāo)人群的相關(guān)性，并且與所研究疾病狀況的變化相對(duì)應(yīng)[29]。

條目13 對(duì)于受試者觀察的流程圖有很多版本，但都需要包含每次觀察的時(shí)間點(diǎn)(從最開始的篩選受試者到最后研究結(jié)束)、所需時(shí)間、程序和評(píng)估(如果相關(guān)的話，應(yīng)附特定的數(shù)據(jù)收集表)。

條目14 樣本量計(jì)算一般是基于某個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)。在試驗(yàn)方案中對(duì)于樣本量計(jì)算方法的完整描述有助于確定該試驗(yàn)是否可充分檢測到有意義的臨床發(fā)現(xiàn)[48～56]。試驗(yàn)方案中計(jì)算樣本量時(shí)需包含以下內(nèi)容：①結(jié)局指標(biāo)，②用于評(píng)價(jià)各干預(yù)組間存在預(yù)期臨床差異的指標(biāo)(如事件發(fā)生率、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差)，③統(tǒng)計(jì)方法，④α(Ⅰ類)錯(cuò)誤水平，⑤統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，⑥各組計(jì)算的目標(biāo)樣本量。

條目15 方案中描述受試者募集地點(diǎn)、招募人、招募時(shí)間和如何招募，將會(huì)有利于評(píng)估其達(dá)到目標(biāo)樣本量的可行性及試驗(yàn)結(jié)果在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用范圍。還應(yīng)在方案中提及期望招募的速度、招募的期限、監(jiān)督招募的計(jì)劃及為招募受試者提供的任何財(cái)政或非財(cái)政的資助。

條目16a 為減少隨機(jī)順序的可預(yù)測性，應(yīng)當(dāng)在單獨(dú)的文檔中提供限制因素(如區(qū)組)，而募集受試者或分配干預(yù)措施的人員不能接觸該文檔。例如一項(xiàng)近紅外光譜對(duì)早產(chǎn)兒作用的研究中描述：在哥本哈根研究中心通過計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)序列，進(jìn)行基于網(wǎng)絡(luò)的隨機(jī)化，并根據(jù)懷孕<26周和≥26周進(jìn)行分層[57]。如果采用非隨機(jī)分配方法，則需在方案中對(duì)特定的方法及原理進(jìn)行描述，如果采用隨機(jī)分配方法，不能用“隨機(jī)化”簡而概之，在方案中需對(duì)隨機(jī)化的以下信息進(jìn)行描述：分配序列生成方法、分配比例、隨機(jī)類型，甚至分層因素。

條目16b 臨床實(shí)踐中，成功的隨機(jī)化依賴兩方面因素：①生成一個(gè)無法預(yù)計(jì)的分配序列；②分配干預(yù)措施完成前需隱藏這個(gè)分配序列[58,59]。分配隱藏的目的就是防止受試者或招募者將研究組別提前泄露給以后將要被分配的受試者。

條目16c 由于一些分配序列生成方法存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)及分配隱藏不充分，試驗(yàn)研究者應(yīng)爭取在招募前避免接觸參與這一環(huán)節(jié)的人員。如果無法避免，研究者應(yīng)確保分配序列的不可預(yù)測性及不讓任何人知曉，甚至是該序列的制定者。

條目17a 試驗(yàn)方案中需描述誰是試驗(yàn)方案的被施盲者，至少應(yīng)描述是否對(duì)受試者、實(shí)施干預(yù)者、結(jié)局測量者及數(shù)據(jù)分析者設(shè)盲。一般用“單盲”或“雙盲”進(jìn)行描述[60,61]。方案中還需對(duì)實(shí)施盲法的干預(yù)措施進(jìn)行對(duì)比[44]，例如，其外觀的相似性、使用特定的添加劑掩蓋不同的味道，還需提及對(duì)受試者揭盲的時(shí)間[62]。

條目17b “一項(xiàng)二甲雙胍對(duì)肥胖兒童及青少年有效性、安全性及藥代動(dòng)力學(xué)的研究”[63]中對(duì)揭盲程序進(jìn)行了如下描述：①當(dāng)所有受試者完成試驗(yàn)第一部分，可予以揭盲；②如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、可疑的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)等緊急情況，在請(qǐng)示主要研究者后可予以揭盲。試驗(yàn)方案中對(duì)哪些情況可以揭盲以及揭盲的程序進(jìn)行清晰地描述將有助于避免不必要的揭盲，也有利于研究人員的實(shí)際操作。

條目18a 在試驗(yàn)方案中對(duì)于數(shù)據(jù)收集過程進(jìn)行清晰描述，包括人員、方法、工具及提高數(shù)據(jù)質(zhì)量的方法(重復(fù)測量、評(píng)估員的培訓(xùn))，有助于方案審核者評(píng)估其可行性。如使用量表，強(qiáng)烈推薦在方案中附量表，或以參考文獻(xiàn)的形式說明量表的來源。必要時(shí)應(yīng)在方案中描述量表的信度和效度的相關(guān)測試和評(píng)估。

條目18b 盡量使受試者保留在研究中，以防止數(shù)據(jù)丟失，避免受試者因退出導(dǎo)致在數(shù)據(jù)分析和解釋中的相關(guān)復(fù)雜因素。經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)确椒梢蕴岣呤茉囌弑Ａ粼谘芯恐?。試?yàn)方案應(yīng)描述提高受試者保留在研究中的策略，并定義需記錄違背方案的受試者的哪些數(shù)據(jù)。還需詳述違背試驗(yàn)方案和退出試驗(yàn)的原因，因?yàn)檫@些信息將會(huì)影響缺失數(shù)據(jù)的處理及研究結(jié)果的解釋。

條目19 試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)描述數(shù)據(jù)錄入、編碼、提高數(shù)據(jù)質(zhì)量的措施，或說明在何處可以找到全部資料。還應(yīng)在方案中提及數(shù)據(jù)安全保護(hù)措施，以阻止非授權(quán)的訪問或數(shù)據(jù)丟失，也應(yīng)提及在試驗(yàn)過程中及試驗(yàn)結(jié)束后對(duì)數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存。

條目20a 試驗(yàn)方案中應(yīng)首先選定針對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)方法，包括用于數(shù)據(jù)對(duì)比的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，并明確包含哪些受試者，缺失數(shù)據(jù)的處理、療效指標(biāo)和顯著性水平及其可信區(qū)間。對(duì)于次要結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法也應(yīng)描述。

條目20b 亞組分析旨在探索治療效果在試驗(yàn)亞組之間是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析有助于臨床決策的個(gè)體化實(shí)施。試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)以下信息進(jìn)行描述，包括擬行的亞組分析的基線數(shù)據(jù)、定義、使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和假設(shè)的結(jié)果。如果臨床試驗(yàn)有可能使用校正分析，應(yīng)于試驗(yàn)方案中對(duì)此進(jìn)行說明，包括明確哪些變量需要校正，以及如何處理連續(xù)變量。如果既有非校正分析，又有校正分析，應(yīng)說明哪個(gè)是主要分析方法。

條目20c “基于隨機(jī)化的分析”和“所有受試者分析”被稱為意向性分析，是臨床試驗(yàn)中被廣泛推崇的分析策略[64]。前者可避免選擇偏倚，后者可避免失訪偏倚[65,66]。試驗(yàn)方案應(yīng)詳細(xì)描述主要統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括哪些受試者(例如，所有隨機(jī)的受試者，不管其是否依從方案)，并定義受試者所在的研究組。試驗(yàn)方案中還應(yīng)對(duì)如何處理缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行描述，以及插補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)的具體方法。多重填補(bǔ)的方法雖然復(fù)雜，但相對(duì)于單一填補(bǔ)法，其仍被廣泛推崇。因?yàn)閱我惶钛a(bǔ)法會(huì)導(dǎo)致很大的偏倚，并使可信區(qū)間過于狹窄[45,67～69]。

條目21a 有的臨床試驗(yàn)需要正式的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)，但試驗(yàn)周期較短及眾所周知的風(fēng)險(xiǎn)較小的臨床試驗(yàn)[70]也可以不需要。如果需要數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)，應(yīng)如條目中建議對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)描述，如人員的組成、職責(zé)、工作流程、是否獨(dú)立于申辦者、是否有利益沖突。

條目21b 中期分析一般見于有數(shù)據(jù)監(jiān)察的、招募時(shí)間較長的和有潛在嚴(yán)重后果的臨床試驗(yàn)。分析結(jié)果可以為繼續(xù)、修改或終止試驗(yàn)提供信息[71]。試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)描述中期分析的計(jì)劃，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、進(jìn)行分析的人員及進(jìn)行分析的時(shí)間。試驗(yàn)方案中還應(yīng)描述哪些人員可以接觸到中期結(jié)果，是否繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行設(shè)盲，以及在試驗(yàn)方案調(diào)整后如何保證研究的繼續(xù)推進(jìn)。并且，方案中還應(yīng)明確闡明修改方案及終止試驗(yàn)的人員。

條目22 試驗(yàn)方案應(yīng)描述不良事件的收集方法及頻次、監(jiān)測系統(tǒng)、使用的工具及其信度和效度(如有報(bào)道)。并應(yīng)對(duì)其分析、報(bào)告和管理等計(jì)劃進(jìn)行描述。

條目23 如果臨床試驗(yàn)計(jì)劃稽查，應(yīng)于方案中描述其操作程序、預(yù)期頻率、稽查相關(guān)人員及其獨(dú)立于研究者和申辦者的程度。如果操作程序在其他地方描述，需在方案中注明相關(guān)信息。

條目24 試驗(yàn)方案中應(yīng)描述在哪里獲得倫理批準(zhǔn)，或者概述獲得倫理批準(zhǔn)的計(jì)劃。

條目25 需要一個(gè)獨(dú)立的組織對(duì)于方案的實(shí)質(zhì)性修訂進(jìn)行審查，如相關(guān)審核或倫理委員會(huì)，并且需在試驗(yàn)報(bào)告中對(duì)其透明度進(jìn)行描述。試驗(yàn)方案需描述補(bǔ)充修訂方案的過程，包括誰決定方案的最終修訂，如何向試驗(yàn)相關(guān)主要人員反饋修改內(nèi)容。并參照條目3在方案中對(duì)相關(guān)修改進(jìn)行標(biāo)記，以便于后期追蹤。

條目26a 獲取知情同意應(yīng)包括，對(duì)潛在受試者用通俗的語言陳述其將參與的臨床試驗(yàn)，確保他們理解該研究并自愿參與。推薦在方案附錄中附上知情同意書的模板。方案中還需描述工作人員的身份、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)情況，如何將相關(guān)信息提供給潛在的受試者及確定他們理解和同意方案。如果潛在的受試者因?yàn)槟挲g小或心智問題等缺乏決定能力，需從其法定授權(quán)代理人處獲得代理知情同意。

條目26b 詳細(xì)描述在附加研究中增加的需要知情的相關(guān)程序和注意事項(xiàng)。對(duì)于考慮參與附加研究的受試者，一般有以下幾個(gè)選擇：①同意使用他們的信息和生物學(xué)樣本用于特定的試驗(yàn)方案；②同意將其使用于非臨床相關(guān)的研究；③同意將其提供給非生物學(xué)樣本庫相關(guān)的研究；④同意研究者因進(jìn)一步的信息和知情同意等目的與受試者進(jìn)一步聯(lián)系。

條目27 試驗(yàn)方案中需描述受試者個(gè)人信息的收集、安全性和保存方法。包括①創(chuàng)建編碼，將受試者的可識(shí)別信息用不相關(guān)的字符序列代替；②使用需要輸入密碼的加密文件和儲(chǔ)存媒介，確保數(shù)據(jù)的維護(hù)和鏈接在不同的系統(tǒng)；③限制可以進(jìn)行質(zhì)量控制、稽查和分析的人數(shù)。

條目28 經(jīng)濟(jì)利益沖突包括工資或獎(jiǎng)勵(lì)支付、股票或期權(quán)的所有權(quán)、謝禮、咨詢委員會(huì)和醫(yī)學(xué)教育機(jī)構(gòu)的咨詢和服務(wù)費(fèi)、專利等。非經(jīng)濟(jì)的利益沖突包括學(xué)術(shù)承諾，私人或?qū)I(yè)關(guān)系，政治、宗教或其他。

條目29 一些多中心臨床試驗(yàn)中，僅指導(dǎo)委員會(huì)有獲得最終試驗(yàn)數(shù)據(jù)的權(quán)利，目的是確保在主要研究結(jié)果發(fā)表之前試驗(yàn)數(shù)據(jù)不會(huì)被各中心提前泄露。很多試驗(yàn)在分中心研究者申請(qǐng)并描述其需要數(shù)據(jù)的計(jì)劃，指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)后，方可獲得最終數(shù)據(jù)?？梢垣@得最終試驗(yàn)數(shù)據(jù)及任何限定獲得數(shù)據(jù)的規(guī)定均需在試驗(yàn)方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。

條目30 試驗(yàn)方案中需詳細(xì)描述臨床試驗(yàn)過程中的附加說明，也要說明申辦者將會(huì)在試驗(yàn)結(jié)束后對(duì)受試者或社區(qū)繼續(xù)提供哪些干預(yù)、福利或其他關(guān)懷[72]。任何受試者不良事件相關(guān)的補(bǔ)償計(jì)劃也應(yīng)在試驗(yàn)方案中說明。

條目31a 描述向主要利益相關(guān)者反饋研究結(jié)果的計(jì)劃，包括獲得批準(zhǔn)和呈遞報(bào)告的過程和時(shí)間段，并說明不管試驗(yàn)結(jié)果有效性的大小和導(dǎo)向，都將會(huì)被公布。與研究者結(jié)果出版或發(fā)表文章權(quán)利的說明均需在方案中進(jìn)行描述。

條目31b 對(duì)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、解讀和報(bào)道有實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)的人員，將會(huì)具有最終試驗(yàn)報(bào)告的作者資質(zhì)。邀請(qǐng)專業(yè)的醫(yī)學(xué)編輯參與試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)道以提高試驗(yàn)報(bào)告表達(dá)的清晰性，試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告中需對(duì)邀請(qǐng)專業(yè)醫(yī)學(xué)編輯的計(jì)劃及其經(jīng)費(fèi)來源進(jìn)行公布。

條目31c 試驗(yàn)方案的了解渠道包括雜志、網(wǎng)站、試驗(yàn)注冊(cè)信息[47,73,74]。需描述試驗(yàn)方案、完整的試驗(yàn)報(bào)告、受試者信息和統(tǒng)計(jì)學(xué)等信息是否會(huì)被公眾知曉，如果可以，還需描述獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的時(shí)間段及其他相應(yīng)信息。

條目32 不同臨床試驗(yàn)的特征需要不同的知情同意材料。例如，兒科臨床試驗(yàn)可能需要受試者父母及其本人的許可，多中心臨床試驗(yàn)需要將標(biāo)準(zhǔn)的知情文件起草好后分發(fā)給各中心研究員，根據(jù)情況修改知情文件以符合當(dāng)?shù)氐膫惱硪蟆?/p>

條目33 如果臨床試驗(yàn)中包含對(duì)來源于人類的生物學(xué)標(biāo)本的基因，或任何將被儲(chǔ)存起來用于未來研究的標(biāo)本，則試驗(yàn)方案中需對(duì)標(biāo)本的收集、儲(chǔ)存、評(píng)估方法及儲(chǔ)存地進(jìn)行描述。并應(yīng)描述收集的樣本和相關(guān)受試者的數(shù)據(jù)是否會(huì)被重新標(biāo)識(shí)或編碼以保護(hù)受試者的隱私。

6 與現(xiàn)行臨床試驗(yàn)指南的聯(lián)系

經(jīng)過系統(tǒng)的形成過程、國際相關(guān)人士的商討和相關(guān)研究證據(jù)的闡釋[4]，SPIRIT 2013是建立在其他國際性指南基礎(chǔ)上的臨床試驗(yàn)方案，符合2008年赫爾辛基宣言認(rèn)可的倫理規(guī)范，尤其是遵守了一些特殊的倫理道德，如利益分配問題[7]。

此外，SPIRIT 2013還包括了1996年發(fā)表的藥物臨床試驗(yàn)(GCP)指南中的相關(guān)條款[75]。在GCP指南基礎(chǔ)上，SPIRIT 2013對(duì)某些關(guān)鍵方案條款(如分配隱藏、試驗(yàn)注冊(cè)、知情同意過程等)提供了額外的建議。但是與SPIRIT 2013相比，GCP指南采用的是非正式的共識(shí)形成方法，沒有清晰的貢獻(xiàn)關(guān)系，缺乏試驗(yàn)證據(jù)的支持[76]。SPIRIT 2013同樣符合不同研究注冊(cè)機(jī)構(gòu)的要求，如WHO[77]、ICMJE[78]、臨床試驗(yàn)官網(wǎng)[79]和歐盟[80]等的相關(guān)規(guī)定。SPIRIT 2013也參考了CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010的部分條款[81]，二者使用了一致的語言和結(jié)構(gòu)，使得SPIRIT 2013為基礎(chǔ)的試驗(yàn)方案可以方便的轉(zhuǎn)為基于CONSORT的最終報(bào)告。SPIRIT組織還促使其他與方案標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)(如試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)、臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)方案代表組織、醫(yī)療保健體系中的實(shí)效性RCT)聯(lián)合以提升試驗(yàn)方案的透明性和質(zhì)量。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.05.011

1 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 西安，710032；2 第四軍醫(yī)大學(xué)流行病與循證醫(yī)學(xué)教研室 西安，710032

劉學(xué)東，E-mail：dongxg0752@163.com

2014-07-03

2014-09-27)