陳露 趙婭琴 許峰

自1995年Blomgren[1]首次報(bào)道立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）用于顱外腫瘤治療的結(jié)果以來(lái)，SBRT被越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于顱外腫瘤的治療。SBRT目前已成為不可手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]。有證據(jù)[3]顯示對(duì)于那些存在高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者來(lái)說(shuō)，采用SBRT治療能獲得與手術(shù)相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?。放射性肺炎（radiation pneumonitis, RP）是SBRT治療早期NSCLC后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。研究[4-9]顯示SBRT治療后RP的發(fā)生率超過(guò)50%，其中有癥狀（≥2級(jí)）的RP為9%-28%。雖然報(bào)道中大多數(shù)的RP為2級(jí)，但因大多數(shù)不可手術(shù)的NSCLC患者合并有內(nèi)科疾病，即使是2級(jí)的RP也可能危及患者生命。RP可能引起一些慢性并發(fā)癥，如肺纖維化、肺功能不全等，降低患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致治療失敗。因此，降低RP的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)提高腫瘤的控制率和患者的生活質(zhì)量有重要意義。SBRT獨(dú)特的分割計(jì)劃和劑量分布使其不僅在治療效果上和常規(guī)分割放療不同，治療后引起的RP和常規(guī)分割放療引起的RP也有所不同[10]。

1 SBRT在早期NSCLC中的應(yīng)用

手術(shù)切除目前仍然是早期（T1-2N0M0）NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，5年生存率為60%-70%，也有個(gè)別報(bào)道[11]顯示5年生存率達(dá)到80%。但在臨床中肺癌患者常因內(nèi)科合并癥，如慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、糖尿病等，而不能接受手術(shù)治療。對(duì)于這些不能手術(shù)的患者，既往常采用常規(guī)分割放射治療或者隨訪觀察。但采取隨訪觀察的患者中，有近50%的患者最終死于癌癥[12]，而采用常規(guī)分割放療的腫瘤控制率和生存率明顯低于手術(shù)切除[13-15]。增加腫瘤的放療劑量能提高腫瘤的局部控制率[16]，但肺部放療的劑量常常受到肺、心臟、食道及脊髓等周圍重要器官的限制。因此常規(guī)分割放療無(wú)法通過(guò)提高的照射劑量來(lái)提高腫瘤的控制率。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，SBRT彌補(bǔ)了這一缺陷。SBRT采用精確的定位系統(tǒng)，使高劑量集中在靶區(qū)，在提高腫瘤區(qū)域劑量的同時(shí)，極大程度地減少周圍正常器官和組織的照射劑量[17]。美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組（RadiationTherapy Oncology Group, RTOG）開(kāi)展的一項(xiàng)多中心臨床研究RTOG-0236[18]，結(jié)果顯示3年腫瘤局部控制率為97.6%，3年生存率為55.8%，不良反應(yīng)主要包括缺氧、RP、肺功能減退，3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為15.2%，無(wú)5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。Takeda等[19]對(duì)63例早期不可手術(shù)的NSCLC患者進(jìn)行了回顧性分析，其中Ia期（T1N0M0）患者38例，Ib期（T2N0M0）患者25例，結(jié)果顯示Ia期、Ib期患者的3年局部控制率和3年生存率分別為93% vs 96%（P=0.86）、90% vs 63%（P=0.09），4.7%的患者發(fā)生≥2級(jí)的RP。當(dāng)生物有效劑量（biologically effective dose, BED）≥100 Gy時(shí)，3年局部控制率超過(guò)90%，3年生存率在43%-83%[18,20-24]。雖然各個(gè)研究報(bào)道的局部控制率和生存率存在差別，但這些研究均證實(shí)SBRT治療不可手術(shù)的早期NSCLC是安全、有效的。

SBRT除了用于早期不可手術(shù)的NSCLC患者，近年也有研究將SBRT運(yùn)用于能手術(shù)治療的早期NSCLC患者。Onishi等[25]對(duì)87例可手術(shù)的早期NSCLC患者進(jìn)行了回顧性分析，這些患者因拒絕手術(shù)治療，而選取了SBRT治療，放療劑量為45 Gy-72.5 Gy，分割次數(shù)為3次-10次，隨訪時(shí)間超過(guò)55個(gè)月，T1期、T2期的局控率分別為92%、73%，5年生存率分別為72%、62%，結(jié)果提示SBRT有可能達(dá)到手術(shù)治療的效果。一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的研究[26]也報(bào)道了類似的結(jié)果。2004年，日本臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Japan Clinical Oncology Group, JCOG）開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)可手術(shù)治療的Ia期NSCLC患者的II期臨床研究（JCOG0403）[27]，研究中納入65例患者，單次照射劑量為12 Gy，共4次。中位隨訪時(shí)間為45個(gè)月，3年生存率為76%，3年局部控制率為69%。治療相關(guān)毒性包括1例胸痛、2例呼吸困難、1例缺氧、2例RP，沒(méi)有患者發(fā)生4級(jí)以上不良反應(yīng)。目前將SBRT用于可手術(shù)的患者的證據(jù)尚不充足，SBRT也不能如手術(shù)治療一樣，可以進(jìn)行淋巴結(jié)切除以進(jìn)一步明確分期[28]，這就限制了SBRT在可手術(shù)的早期NSCLC患者中的使用。目前有許多正在進(jìn)行的針對(duì)SBRT用于可手術(shù)的早期NSCLC患者的臨床研究，如RTOG0618、ACOSOG Z4099/RTOG1021、STARS、ROSEL等[29]。相信這些研究的結(jié)果能為我們提供更多的證據(jù)和指導(dǎo)。

2 RP的發(fā)生率

RP是SBRT治療早期NSCLC后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。研究[4-9]顯示SBRT后RP的發(fā)生率超過(guò)50%，其中有癥狀（≥2級(jí)）的RP為9%-28%。Takeda等[30]的研究納入128例患者，共133個(gè)靶病灶，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月（5個(gè)月-45個(gè)月）。發(fā)生0級(jí)、1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)的RP分別為27%、52%、16%、5%，未發(fā)現(xiàn)4級(jí)和5級(jí)的RP。Barriger等[8]的一項(xiàng)回顧性研究納入251例患者，放療劑量為24 Gy-72 Gy，分3次-5次照射，中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月，治療后42例（17%）患者出現(xiàn)RP，其中1級(jí)8%，2級(jí)7%，3級(jí)2%，4級(jí)0.4%，沒(méi)有5級(jí)的RP發(fā)生。一項(xiàng)來(lái)自日本的大型多中心回顧性研究[31]納入257例患者，單次分割劑量為4.4 Gy-35 Gy，分割次數(shù)為1次-14次，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月，其中28例（10.9%）患者發(fā)生有癥狀（＞1級(jí)）的RP，這些患者中有25例（89%）在治療前合并有肺纖維化或肺氣腫。14例患者出現(xiàn)2級(jí)（5.4%）RP，1例（0.4%）患者出現(xiàn)慢性節(jié)段性支氣管炎、支氣管管壁增厚，最終出現(xiàn)外周肺不張。其他不良反應(yīng)包括食管炎（0.8%）、放射性皮膚炎（1.2%）、肋骨骨折（1.6%）。在 Yamashita等[4]的一項(xiàng)研究中，0級(jí)-5級(jí)的放射性肺炎發(fā)生率分別為32%、40%、8%、4%、4%、12%。在Matsuo等[32]的研究納入74例患者，結(jié)果中只記錄了有癥狀的（≥2級(jí)）的RP，其中2級(jí)18.9%，3級(jí)1.4%，無(wú)4級(jí)和5級(jí)的放射性肺炎發(fā)生。由于各個(gè)研究采用的放療計(jì)劃、治療技術(shù)、劑量參數(shù)以及RP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的不同，各研究得到的結(jié)果差異也較大。雖然報(bào)道中很少有患者發(fā)生重度的RP，但因大多數(shù)不可手術(shù)的NSCLC患者為高齡患者且合并有內(nèi)科疾病，即使是中度的RP也可能危及患者生命，所以在臨床中應(yīng)特別注意RP的防治。

3 SBRT治療后的影像學(xué)表現(xiàn)

SBRT后的影像學(xué)表現(xiàn)可以分為早期（急性）反應(yīng)和晚期（慢性）反應(yīng)。早期反應(yīng)，即RP，常發(fā)生在放療后的6個(gè)月內(nèi)；晚期反應(yīng)，即放射性肺纖維化（radiation lung fibrosis,RLF）發(fā)生在放療后的6個(gè)月之后。在大多數(shù)情況下，正常肺組織的影像學(xué)改變發(fā)生在SBRT后的3個(gè)月之后，而RP的臨床癥狀常發(fā)生在治療后的3個(gè)月-6個(gè)月。在SBRT治療后的6個(gè)月-9個(gè)月內(nèi)RP逐漸向RLF轉(zhuǎn)歸，RLF也可以出現(xiàn)在那些沒(méi)有發(fā)生RP的患者中[33]。RLF的影像學(xué)表現(xiàn)在SBRT治療后的1年-2年內(nèi)維持穩(wěn)定，基本不發(fā)生變化[33-36]。

既往的研究對(duì)SBRT治療后的急性期和慢性期CT表現(xiàn)進(jìn)行了詳細(xì)的描述[35,37]。早期的CT表現(xiàn)主要和炎癥相關(guān)，SBRT后的RP主要表現(xiàn)有彌漫性結(jié)節(jié)影；彌漫性磨玻璃樣影；斑片狀實(shí)變和磨玻璃樣影；斑片狀磨玻璃樣陰影；無(wú)明顯變化。晚期CT表現(xiàn)和纖維化相關(guān)，主要表現(xiàn)為：與常規(guī)放療引起的RLF類似的變化，如實(shí)變、體積減小、支氣管擴(kuò)張，但程度較輕；團(tuán)塊樣改變；瘢痕樣改變；無(wú)明顯變化。RP常從計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume,PTV）周圍開(kāi)始出現(xiàn)，最終在RLF出現(xiàn)前和PTV的區(qū)域重合在一起，但是致密實(shí)變區(qū)并不總是和PTV的范圍一致，實(shí)變區(qū)的形狀和位置會(huì)在第1年內(nèi)呈動(dòng)態(tài)變化[38]。Hof等[39]在單次分割的SBRT中發(fā)現(xiàn)，放療劑量和正常組織改變的范圍呈正相關(guān)，即放療劑量越大，正常組織改變的范圍越大。Palma等[40]的研究也得到了相同的結(jié)論。他們的研究表明CT的密度隨著放療劑量、PTV的范圍、放療時(shí)間的增加而增加。在接受放療劑量＞6 Gy區(qū)域密度開(kāi)始增加，當(dāng)放療劑量＞20 Gy時(shí)，密度明顯增加，而在放療劑量＞40 Gy時(shí)，密度不再隨放射劑量增加而增加。

近年來(lái)逐漸有研究者將PET/CT用于SBRT治療肺癌后的療效評(píng)價(jià)。在Henderson等[41]的研究中，他們使用PET/CT對(duì)不可手術(shù)的I期NSCLC患者進(jìn)行療效評(píng)估。在SBRT前以及治療后的2周、26周、52周分別行PET/CT檢查，研究發(fā)現(xiàn)在SBRT治療前SUV值低的患者在治療的兩周后SUV值可能升高，而治療前SUV值高的患者，在治療后的第2周后，SUV開(kāi)始降低。在13例肺原發(fā)腫瘤的患者中，有6例患者在SBRT治療后的12個(gè)月后PET/CT檢查的SUV值＞3.5，但是在隨后的隨訪中沒(méi)有任何證據(jù)顯示存在局部復(fù)發(fā)。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究[42]顯示在SBRT治療的早期，特別是在治療后的6個(gè)月內(nèi)容易出現(xiàn)FDG攝取增高，隨后逐漸降低；而SBRT治療不久后出現(xiàn)FDG攝取中度升高并不能表明有腫瘤殘余。也有研究表明PET/CT的表現(xiàn)和治療反應(yīng)存在良好的相關(guān)性。Coon等[43]的研究對(duì)51例采用SBRT治療的患者進(jìn)行研究，研究中包括肺原發(fā)NSCLC 26例、復(fù)發(fā)12例、肺轉(zhuǎn)移瘤13例，在治療后療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解、疾病進(jìn)展的情況下，SUV值下降分別為28%、48%、94%和4%。Feigenberg等[44]的研究發(fā)現(xiàn)SBRT治療NSCLC后3個(gè)月SUV值的降低和局部控制率相關(guān)，而有6%的患者在治療后的9個(gè)月至1年內(nèi)SUV值未降低出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)。Takeda等[45]的研究表明，最大標(biāo)準(zhǔn)攝入值SUVmax是局部復(fù)發(fā)重要的預(yù)測(cè)因素，當(dāng)SUVmax較大時(shí)可考慮增加放射劑量以提高局部控制率。Horne等[46]的研究也得到了類似的結(jié)果，該研究指出SUVmax可作為無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

目前對(duì)于PET/CT用于SBRT治療后的隨訪是否優(yōu)于CT仍然存在爭(zhēng)議，但根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，CT用于SBRT治療早期NSCLC后的隨訪和療效評(píng)價(jià)仍占著主導(dǎo)地位[47]。

4 預(yù)測(cè)因素

在肺的常規(guī)分割放療中，劑量學(xué)參數(shù)可以作為RP的預(yù)測(cè)因子，限制照射劑量能減少RP的風(fēng)險(xiǎn)。在NSCLC的根治性常規(guī)分割放療中，肺V20≤30%-35%，肺平均劑量（mean lung dose, MLD）≤20 Gy-23 Gy，能使RP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)≤20%[48]。而目前能用于預(yù)測(cè)SBRT治療早期NSCLC引起RP的劑量學(xué)參數(shù)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Barriger等[8]發(fā)現(xiàn)雙肺總的MLD和V20與RP相關(guān)，研究納入251例患者，其中23例（9.2%）發(fā)生2級(jí)-4級(jí)RP，這些患者照射總劑量為42 Gy-60 Gy，每次的照射8 Gy-28 Gy，當(dāng)MLD≤4 Gy時(shí)，4.3%的患者發(fā)生2級(jí)-4級(jí)RP，而當(dāng)MLD＞4 Gy時(shí)，17.6%的患者發(fā)生2級(jí)-4級(jí)RP（P=0.02）。Chang等[49]的一項(xiàng)回顧性研究顯示同側(cè)肺MLD是RP的重要預(yù)測(cè)指標(biāo) ，當(dāng)MLD≥9.1 Gy時(shí)，RP的發(fā)生率為93%，當(dāng)MLD＜9.1 Gy時(shí)，RP的發(fā)生率為7%。最近的一項(xiàng)前瞻性研究[50]表明對(duì)側(cè)肺MLD和內(nèi)靶區(qū)（internal target volume, ITV）的大小是3級(jí)以上RP的預(yù)測(cè)指標(biāo)。該研究中的回歸分割分析（recursive partitioning analysis, RPA）顯示當(dāng)對(duì)側(cè)肺MLD≥3.6 Gy時(shí)，為RP高危組，發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)為37.5%；對(duì)側(cè)肺MLD＜3.6 Gy且ITV≥145 cm3時(shí)，為中危組，發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)為28.6%；對(duì)側(cè)肺MLD＜3.6 Gy且ITV ＜145 cm3時(shí)，為低危組，發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)為1.9%。此外，大于或等于某特定劑量的肺組織相對(duì)體積如V5、V10、V20等、PTV、腫瘤大小也與RP相關(guān)。Ong等[7]對(duì)肺腫瘤體積＞80 cm3的18例患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)側(cè)肺V5、雙肺總的V10和V5、MLD、PTV與RP相關(guān)，其中相關(guān)性最好的指標(biāo)為對(duì)側(cè)肺V5，將對(duì)側(cè)肺V5限制在26%以內(nèi)可以減少RP的發(fā)生。Guckenberger等[6]對(duì)59例患者的回顧性分析顯示MLD、同側(cè)肺V2.5-V50和RP的發(fā)生相關(guān)。Matsuo等[32]的研究納入74例NSCLC患者，研究中2級(jí)及以上的RP為20.3%，肺V25和PTV為RP重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)PTV≥37.7 mL，肺V25≥4.2%時(shí)，發(fā)生2級(jí)及以上的RP風(fēng)險(xiǎn)為50%。最近一項(xiàng)來(lái)自加拿大的前瞻性研究[51]對(duì)185例早期不可手術(shù)的NSCLC患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示T2（＞3 cm）期患者發(fā)生≥2級(jí)的RP的概率高于T1（＜3 cm II期患者（17.9% vs 4.4%, P=0.02），表明腫瘤的大小和RP的發(fā)生存在相關(guān)性。

除劑量學(xué)參數(shù)外，一些其他的因素也可能影響SBRT治療后RP的發(fā)生。有研究[52]指出II型肺泡表明抗原（Krebs von den Lungen-6, KL-6）也是RP的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。KL-6是一種肺腺癌相關(guān)抗原，在II型肺泡細(xì)胞和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞中高表達(dá)。Hara等[53]對(duì)16例接受單次SBRT治療患者的血清KL-6水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示SBRT治療結(jié)束后2個(gè)月的血清KL-6較治療前增加的相對(duì)值和3級(jí)RP的發(fā)生密切相關(guān)。Iwata等[54]對(duì)160例接受SBRT治療的患者的血清KL-6水平進(jìn)行了分析，SBRT治療前的血清KL-6在單因素和多因素分析中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并指出在SBRT治療中應(yīng)該對(duì)治療血清KL-6≥300 U/mL的患者進(jìn)行密切隨訪以防RP的發(fā)生。Yamashita等[55]對(duì)重度（4級(jí)和5級(jí)）RP的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究，研究中對(duì)117例患者進(jìn)行了回顧性分析，其中肺原發(fā)腫瘤為74例，轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)為43例，有9例（7.7%）患者發(fā)生重度RP，結(jié)果顯示治療前的血清KL-6、肺表面活性蛋白（surfactant proteins D, SP-D）、治療前間質(zhì)性肺炎的CT影像和重度RP的發(fā)生相關(guān)，建議SBRT治療前對(duì)患者進(jìn)行胸部CT檢查，明確是否存在間質(zhì)性肺炎，以及血清KL-6和血清SP-D水平的檢測(cè)。研究中通過(guò)這三項(xiàng)指標(biāo)的初篩，重度RP的發(fā)生率由18.8%降至3.5%。Takeda等[30]的研究顯示RP在胸部平片的影像出現(xiàn)的越早，出現(xiàn)重度RP的可能越大。RP的影像學(xué)表現(xiàn)出現(xiàn)在治療后的最初2個(gè)月內(nèi)，發(fā)生3級(jí)RP的風(fēng)險(xiǎn)為40%，而RP的影像學(xué)表現(xiàn)出現(xiàn)在治療后的3個(gè)月之后，發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)為1.2%。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，SBRT不僅在不可手術(shù)的早期NSCLC患者中取得了良好的局部控制率和生存率，而且在可手術(shù)的早期NSCLC患者中也有一定的應(yīng)用價(jià)值。目前關(guān)于SBRT治療后的RP的劑量-體積參數(shù)方面的研究仍十分有限，尚無(wú)公認(rèn)的劑量學(xué)參數(shù)可以預(yù)測(cè)RP。因此，未來(lái)需要更多大樣本的前瞻性研究提供數(shù)據(jù)支持，以便更好的指導(dǎo)臨床。