曲凱，武雪梅

第二制藥用途發(fā)明專利是指，將某種現(xiàn)有技術中已知的且已經(jīng)用于治療某種疾病的藥物用于治療其他不同的疾病，從而針對該用途獲得的相應專利。由于新藥的篩選和設計具有可預測性低、成本高的特點，且臨床安全性檢測期十分漫長，而進一步開發(fā)已知藥物的新用途可有效降低高研發(fā)成本，通過臨床實驗檢測的成功率也相對較高，因此對已知化合物的第二制藥用途研究已經(jīng)越來越受到重視。新穎性和創(chuàng)造性問題是第二制藥用途專利申請中最常見的問題，對于專利能否獲得授權具有決定性意義。

目前來看，第二制藥用途類專利的保護方式和專利權界限在各國都有所不同。歐洲專利局（EPO）擴大申訴委員會的第 G02/08 號決定裁定：新的歐洲專利公約 Art.54（5）不僅將承認“用于新的疾病適應證用途”的已知藥用化合物和組合物的新穎性，還將承認“用于已知疾病適應證的新的治療方法”的已知藥用化合物和組合物的新穎性，且其中的“新的治療方法”包括“新的給藥方案”[1]。這意味著該決定生效后，制藥用途類權利要求（瑞士型權利要求）在 EPO各成員國的申請將不再有必要了。而我國的審查標準尚與之不同，《專利審查指南 2010》在第二部分第十章中明確規(guī)定，對于涉及化學產品的醫(yī)藥用途發(fā)明，其新穎性審查應當考慮新用途是否被原已知用途的作用機制、藥理作用所直接揭示，與原作用機制或藥理作用直接等同的用途不具有新穎性；給藥對象、給藥方式、途徑、用量及時間間隔等與使用有關的特征是否對制藥過程具有限定作用，僅僅體現(xiàn)在用藥過程中的區(qū)別特征不能使該用途具有新穎性[2]。

筆者謹希望通過分析第二制藥用途權利要求在新穎性和創(chuàng)造性審查中常見的幾種情形，對申請人如何在目前審查標準下，提高專利申請的質量、爭取有效的保護給出建議。

1 案例介紹和分析

在制藥用途權利要求的審查過程中，常見多種撰寫方式，根據(jù)目前的規(guī)定，物質的醫(yī)藥用途發(fā)明通常的撰寫方式應為“物質 X 在制備治療 Y 病的藥物中的應用”，對于“物質 X 作為藥物在治療 Y 病中的應用”則屬于治療方法，不能被授予專利權。對于第二制藥用途的新穎性和創(chuàng)造性審查，爭議較多的情況有：對比文件泛泛提及的“公開不充分”的技術方案能否作為證據(jù)使用；取得了預料不到技術效果的給藥方案和給藥方式是否能夠獲得保護；針對第二制藥用途的非顯而易見性該如何劃界；聯(lián)合用藥的創(chuàng)造性評判標準等。以下將結合案例對這四種常見情形加以分析。

1.1 第二制藥用途被對比文件“泛泛”公開

第二制藥用途是基于已知化合物或藥物的新用途進行保護。在該藥物最初被篩選到并申請第一制藥用途時，往往在該申請文件中泛泛提及多種適用證，又或者在其他治療某種疾病的申請中提及了該藥物的使用。此類申請的共同特點是，對比文件中通常沒有記載該種藥物治療該種疾病的具體實驗或臨床實驗數(shù)據(jù)。

【案例 1】 “權利要求 1：促紅細胞生成素在制備治療和（或）預防糖尿病性視網(wǎng)膜病的藥物中的用途?！?/p>

駁回決定中認為權利要求 1 的技術方案已被對比文件1 公開，不具備新穎性。對比文件 1 未公開促紅細胞生成素治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的任意實驗數(shù)據(jù)。本申請通過實驗結果論證了促紅細胞生成素能夠防止糖尿病視網(wǎng)膜厚度降低和降低神經(jīng)元細胞損傷、死亡，從而具有治療用途。

本案的爭議點在于：申請人認為對比文件 1 中的證據(jù)為公開不充分的技術方案，其羅列了數(shù)百種促紅細胞生成素能夠治療的疾?。òㄌ悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜?。?，但未披露使用方法和效果，且由于沒有記載具體的治療效果試驗，公眾需要無限次的試驗（undue experimentation）才能從數(shù)百種疾病中鑒定出促紅細胞生成素是否可以治療糖尿病性視網(wǎng)膜病及其使用方法，這需要付出大量創(chuàng)造性的勞動。

分析：對于此類泛泛提及技術方案但無驗證結果的對比文件，其能否作為證據(jù)使用，存在兩種觀點。一種觀點認為，生物制藥屬于技術效果可預見水平相對較低的領域，在對比文件未記載實驗數(shù)據(jù)的情況下，泛泛提及的制藥用途技術方案不能確定是有效的，因此不能作為證據(jù)使用。另外一種觀點認為，如果現(xiàn)有技術中明確或隱含公開了藥品 A 具有特定藥理活性或治療用途，則無論其是否公開了效果實驗，通常都破壞藥品 A 的相同治療用途發(fā)明的新穎性，因此可作為證據(jù)使用。

對于上述情形，申請人是否能夠提交證據(jù)表明該現(xiàn)有技術的描述不正確是關鍵。何為“表明該現(xiàn)有技術的描述不正確”的證據(jù)？審查指南和操作規(guī)程中都沒有明確定義。對于本案來說，申請人提供證據(jù)證明在對比文件 1 公開的階段，本領域對促紅細胞生成素的作用存在不同觀點，部分觀點認為促紅細胞生成素會導致增生性糖尿病視網(wǎng)膜病，這與對比文件 1 的觀點相反。因此，在對比文件 1 未公開實驗結果的情況下，本領域人員會因現(xiàn)有技術中存在不同教導而混淆，得不到確切答案。

然而，反觀對比文件 1 會發(fā)現(xiàn)，對比文件 1 公開了促紅細胞生成素可用于治療和預防由低氧狀況引起的疾病，包括視網(wǎng)膜相關疾?。ㄈ缣悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜?。?，并公開了促紅細胞生成素治療缺血、缺氧動物模型的實驗結果。而在對比文件 1 公開的現(xiàn)有技術階段，也有證據(jù)顯示低氧確實與糖尿病性視網(wǎng)膜病之間存在關聯(lián)，該文獻同時公開了具體的機制和實驗結果。也即，對比文件 1 和現(xiàn)有技術都給出了這樣的教導：促紅細胞生成素可治療缺氧相關疾病，而糖尿病即導致視網(wǎng)膜缺氧。因此，即便對比文件 1 中沒有記載明確的實驗結果，本領域技術人員也可以通過有限的試驗進行驗證，對比文件 1 的描述仍然是“正確”的。

綜上，基于本領域技術人員的角度，如果現(xiàn)有技術公開了某種化合物通過某種機制或藥理治療疾病，對于該機制或藥理致病的適應證，即便該現(xiàn)有技術未公開具體的實驗結果，但本領域技術人員仍可推知其是有效的；反之，如果現(xiàn)有技術中無其他證據(jù)支持對比文件甚至存在相反證據(jù)，且對比文件中該技術方案無法根據(jù)其記載的其他內容或實驗數(shù)據(jù)推斷有效，則需另加考慮。從行業(yè)角度來說，判定在后申請的作用機制或藥理直接等同的制藥用途不具備新穎性，也有利于維護創(chuàng)新藥物企業(yè)的利益、激勵新藥的研發(fā)創(chuàng)新。

1.2 給藥方式、途徑、方案等特征限定的第二制藥用途的可專利性

除美國外的各國都將疾病的診斷和治療方法排除在可授予專利權的主題之外。因此，涉及給藥方案、方式的改進能否獲得專利權以及保護范圍和效力如何均備受關注。

【案例 2】 “權利要求 1：促紅細胞生成素在制備治療和（或）預防糖尿病性視網(wǎng)膜病的藥物中的用途。

權利要求 4：如權利要求 1 的用途，所述哺乳動物為人且所述促紅細胞生成素玻璃體內給藥至人眼的量為1.33～60 μg/眼。

權利要求 5：如權利要求 1 的用途，所述促紅細胞生成素在 3 周～3個月時間增量內間歇性地給藥至眼睛?！?/p>

駁回決定中認為，權利要求 4、5 進一步限定的是給藥劑量、給藥方案，其對化合物的制藥用途不具限定作用，因此在權利要求 1 不具備新穎性的基礎上，權利要求 4、5 也不具備新穎性。

本案的爭議點在于：給藥方式或用量對制藥用途權利要求是否產生限定作用？有觀點認為，中華人民共和國藥品管理法第十章附則第一百零二條給出的藥品定義中，明確認定用法和用量是藥品的必要特征，同時，我國的司法實踐中也曾認為給藥/用藥特征可以使此類權利要求具備新穎性。中華人民共和國北京市高級人民法院[2008]高行終字第378 行政判決書中，針對以醫(yī)藥用途權利要求方式撰寫的醫(yī)藥用途發(fā)明提出：“醫(yī)藥用途發(fā)明本質上是藥物的使用方法發(fā)明，如何使用藥物的技術特征……應當屬于化合物的使用方法的技術特征而納入其權利要求中。實踐中還存在使用劑型和劑量等所謂‘給藥特征’方面進行改進以獲得意想不到的技術效果的需要。此外，藥品的制備并非活性成分或原料藥的制備，……當然也包括所謂使用劑型和劑量等‘給藥特征’，……不考慮這些所謂的‘給藥特征’是不利于醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展以及人民群眾的健康需要的，也不符合專利法的宗旨”。

分析：對藥物的進一步研究中，除了新的治療用途外，某些劑型、劑量等藥物特征的改變或治療方案的改進也往往產生預料不到的效果。我國目前的審查標準是允許以適應證、給藥途徑、給藥部位等限定制藥用途類權利要求?？梢园l(fā)現(xiàn)，上述特征的共同點都是對制藥過程產生了限定作用，這是判斷制藥用途類權利要求的重要標準，僅僅體現(xiàn)在用藥過程中的區(qū)別特征不能使制藥用途具有新穎性。對于本案來說，即便“1.33～60 μg/眼”的給藥劑量或“3 周～3 個月時間增量內間歇性地給藥”的給藥方案取得了預料不到的技術效果，其更多的屬于醫(yī)生在治療過程中的職業(yè)行為，不能夠帶來對工業(yè)界的推動和革新，因此不能構成具有新穎性的制藥用途，這也與我國目前專利法的立法本意相關。

值得注意的是，權利要求 1、4、5 實質上限定了促紅細胞生成素的劑型是眼部外用，該技術特征是對制藥過程產生了限定的。如果在本申請之前，該藥物的該種給藥方式?jīng)]有先例或存在難以克服的困難（如需要施用難以實現(xiàn)的劑量或存在較大副作用），而本申請取得了較好的效果，那么，眼部外用給藥這一給藥方式隱含的劑型特征的改變構成了權利要求與現(xiàn)有技術的區(qū)別。在權利要求具備新穎性的基礎上，結合劑型改變帶來的預料不到的技術效果，能夠判斷權利要求進一步具備了創(chuàng)造性，本申請可能藉此獲得專利。

1.3 第二制藥用途的“非顯而易見性”判定

阿司匹林之前一直作為解熱鎮(zhèn)痛藥物使用，之后被發(fā)現(xiàn)可用于預防心臟病和高血壓，該第二制藥用途被授予專利主要是因為取得了預料不到的技術效果，這應當屬于醫(yī)藥用途類的“開拓式”發(fā)明。然而，在現(xiàn)實申請中，“開拓式”發(fā)明并不常見，基于已有發(fā)明的改進則占了絕大多數(shù)。對于此類申請，其在現(xiàn)有技術中往往存在或多或少的“技術啟示”，因此，創(chuàng)造性判定在審查和意見答復中也爭議較多。

【案例 3】 “權利要求 1：干擾素 λ 在制備用于施用以治療病毒誘導的呼吸道疾病的惡化的藥物中的應用，所述病毒誘導的呼吸道疾病為哮喘?！?/p>

對比文件 1 公開了表達干擾素 λ 的病毒在鼻內感染模型中感染能力顯著下降，干擾素 λ 在不同細胞中的表達，可能對于呼吸道感染后的影響較大，具有潛在治療用途。第一次審查意見中認為，基于對比文件 1 公開的內容，本領域技術人員可以推知干擾素 λ 可能用于治療呼吸道病毒感染，并通過有限的實驗驗證，因此發(fā)明不具備創(chuàng)造性。申請人認為，對比文件 1 僅僅涉及表達干擾素 λ 的重組病毒的鼻內輸送，且現(xiàn)有技術中存在以下教導，“盡管先前報道IFN-β-ser 具有抗病毒活性，但已經(jīng)證明它在預防自然感冒的試驗中無效”。也即，申請人提供證據(jù)證明了現(xiàn)有技術中教導不能根據(jù)干擾素表現(xiàn)出抗病毒活性，就認為其將具有抗體內天然呼吸道病毒感染的治療價值。根據(jù)現(xiàn)有技術的教導，不能預期基于對比文件 1 能夠獲得權利要求 1 請求保護的技術方案。本案最終獲得授權。分析：創(chuàng)造性判斷的主要標準在于是否取得了突出的實質性特點和顯著的進步，輔助標準為是否取得了預料不到的技術效果、糾正了普遍的觀念或獲得了商業(yè)的成功。對于第二制藥用途發(fā)明，除了遵循普遍的創(chuàng)造性判斷標準外，尚有其特殊性。具體來說，對于醫(yī)藥用途的有效性判定，說明書公開充分的基本條件為：確定的實驗對象、可實施的實驗方法、足以判斷結果的定性或定量實驗數(shù)據(jù)、明確的實驗結果與用途的對應關系。也就是說，判斷一個（一類）化合物是否能夠用于制藥的標準是相對較高的，其所需要的實驗體系或實驗方法是相對復雜的。因此，基于現(xiàn)有技術中相對簡單或基礎的實驗數(shù)據(jù)（如細胞學實驗）或斷言性定論，是否就足以“容易地”推斷出其制藥用途，這種結果是否為難以預料的，這是判斷發(fā)明是否具有創(chuàng)造性的關鍵所在。

具體到本案，對比文件 1 給出了表達干擾素 λ 能夠抑制病毒鼻內感染的實驗結果，但現(xiàn)有技術中同時存在干擾素的抗病毒活性與其預防/治療呼吸道病毒感染的能力無關的證據(jù)，因此，基于上述兩方面內容，本領域技術人員就不能“容易地”推斷出干擾素 λ 一定能夠治療呼吸道病毒感染，這需要實驗結果加以證實，也是申請能夠獲權的發(fā)明點所在。相反的，如果現(xiàn)有技術中存在干擾素的抗病毒活性與其預防/治療呼吸道病毒感染的能力直接相關的證據(jù)，基于對比文件 1，本領域技術人員就能夠“容易地”推斷出干擾素λ 能夠治療呼吸道病毒感染，并通過有限的實驗驗證，也即，如果發(fā)明點是本領域技術人員可以通過合乎邏輯的推理、分析獲得的，那么發(fā)明就不具備創(chuàng)造性。

對于此類發(fā)明，EPO 也有相似的觀點，EPO 第T241/95 號裁決中認為：簡單的藥理活性并不必然得到醫(yī)藥應用，例如發(fā)現(xiàn)給定化合物與特定受體的結合不能認為是一種醫(yī)藥應用，即便這種發(fā)現(xiàn)代表了重要的科學知識，也需要進一步發(fā)現(xiàn)對于病理狀況確切、真實的治療形式的應用。

1.4 聯(lián)合用藥的創(chuàng)造性判定

聯(lián)合用藥是指兩種或兩種以上的化合物共同作為有效成分治療疾病，由于有效成分的改變通常涉及藥物在治療過程中作用機制的改變，因此，聯(lián)合用藥也可以作為一類特殊的第二制藥用途發(fā)明。

【案例 4】 “權利要求 6：奧曲肽和帕瑞肽在制備用于治療肢端肥大癥的藥物中的用途。”

現(xiàn)有技術中，奧曲肽和帕瑞肽都可以單獨用于治療肢端肥大癥，其作用的機制相似，都是靶向 SSTR 的 SRIF-類似物。第一次審查意見中認為，選擇兩種作用機制相似的同類藥物共同治療某種疾病是常規(guī)選擇，因此發(fā)明不具備創(chuàng)造性。申請人在意見陳述中認為，本申請的發(fā)明點在于奧曲肽和帕瑞肽聯(lián)合使用，不僅協(xié)同增效，且奧曲肽的存在有效降低了帕瑞肽促血糖升高的副作用，這是本領域技術人員不能預期的，因此也就沒有技術啟示從眾多同類藥物中選擇奧曲肽和帕瑞肽聯(lián)合用藥，因而發(fā)明具有創(chuàng)造性。本案最終獲得授權。

【案例 5】 “權利要求 8：干擾素 α 與氨溴索的霧化吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應用，其特征在于，單次給藥劑量 1 ml 中含有 10～20 μg 的干擾素 α，3 ～4.5 mg 的氨溴索?！?/p>

現(xiàn)有技術中公開了干擾素 α 與氨溴索的聯(lián)合用藥，其用途與本發(fā)明相同，都是用于治療病毒性肺炎。第一次審查意見中認為，所述單次給藥劑量中干擾素 α 與氨溴索的比例可以通過有限的常規(guī)實驗篩選獲得。申請人在意見陳述中給出了藥效對比實驗數(shù)據(jù)，認為僅該數(shù)值范圍內兩種藥物的配比才具有協(xié)同增強作用，因此屬于預料不到的技術效果。本案最終獲得授權。

分析：案例 4 和案例 5 是聯(lián)合用藥中常見的申請類型，其分別是針對聯(lián)合用藥的活性藥物組分和組分的含量進行了選擇。如果聯(lián)合用藥的藥效僅是單個組分的簡單加和，且可以通過有限次的實驗確定合適的比例或用量，則不具備創(chuàng)造性。如果組合發(fā)生了顯著的協(xié)同或增強作用，例如案例4 中奧曲肽有效降低了帕瑞肽促血糖升高的副作用、案例 5中的干擾素 α 與氨溴索按一定比例使用才能有效降低總體用藥量并協(xié)同增效，這都屬于本領域技術人員難以預料的技術效果，則發(fā)明具備創(chuàng)造性。

2 對相關專利申請的建議

我國目前生物醫(yī)藥領域總體技術水平較低、國際競爭力較弱。出于激勵企業(yè)自主創(chuàng)新、促進行業(yè)發(fā)展的考慮，我國對于生物醫(yī)藥領域專利的審查標準也在不斷調整，其總體趨勢為加強對藥品專利保護力度的同時，提高對制藥用途的審查標準?；诖耍C合前述案例對醫(yī)藥行業(yè)相關專利的申請?zhí)岢鋈缦陆ㄗh：

第一，對于制藥企業(yè)來說，專利申請前就需要考慮到對核心技術進行專利布局，也即，以核心專利為基礎申請一定數(shù)量的外圍專利，形成必要的組合專利。藥物組合專利的申請除生產工藝、用途、使用方法外，還可以具體到產品的顏色、大小和形狀等，其目的是編制密集的專利網(wǎng)，擴大權利保護范圍的外延，盡可能地抵制后繼仿制藥侵權。這既有利于形成穩(wěn)定的專利權范圍，也有利于必要時專利攻擊策略的使用。

第二，專利撰寫前應當進行系統(tǒng)的專利檢索和分析規(guī)劃。由于制藥用途容易被現(xiàn)有技術中“泛泛”提及的技術方案破壞新穎性，申請前的檢索就顯得尤為重要。此外，通過檢索可以分析、了解競爭對手和整個行業(yè)的前沿趨勢，利于調整自己的技術發(fā)展方向，進行有效的專利儲備。

第三，即便通過檢索發(fā)現(xiàn)核心技術已被申請專利，仍可考慮申請周邊專利。如藥物仿制、衍生物或新劑型開發(fā)可能獲得新的產品及用途專利權。其優(yōu)勢在于當遭遇侵權訴訟或糾紛時，既使不能繞過對方的專利，也可以以守為攻，通過申請周邊專利增加談判的籌碼，在司法實務操作中，專利越多越密集的企業(yè)在專利戰(zhàn)中一般越能占據(jù)有利地位。

第四，合理利用國內外專利制度的差異，我國目前對于給藥方式、方案等特征限定的制藥用途的標準仍然是判斷其是否對制藥過程產生了影響，而不同國家對于制藥用途類申請的規(guī)定并不相同，應當及時關注。例如，前述 EPO 各成員國對第二制藥用途的審查策略就發(fā)生了改變，針對同樣的發(fā)明應當依據(jù)各指定國的法規(guī)政策進行撰寫，僅僅通過國內PCT 途徑進行申請，不利于在國外的專利權保護。

第五，專利申請文件的撰寫也是一項“創(chuàng)造性”勞動，是對發(fā)明的進一步完善和升華。如何在保證說明書公開充分的基礎上合理隱藏技術秘密，如何通過層層遞進的方式撰寫權利要求書，如何使權利要求保持合理穩(wěn)定的范圍，如何通過對基本概念和技術參數(shù)的定義在后繼侵權訴訟中爭取有利地位，都需要專業(yè)技巧。對于第二制藥用途權利要求，如果發(fā)明點在于發(fā)現(xiàn)了藥物的新的作用機制，完全可以使用機制限定的方式撰寫權利要求，其涵蓋了與該機制有明確對應關系的各種病癥，能夠獲得較寬的保護范圍；如果發(fā)明點僅在于發(fā)現(xiàn)了藥物作用于某一特定病癥，在機制不甚明了的時候，可以在說明書中不涉及機制的證明，僅通過藥效學實驗也能滿足說明書公開充分的目的，這樣能夠合理保護技術秘密。此外，也可以將藥物與領域中各種常規(guī)技術手段（比如佐劑、輔料）結合來保護制藥用途，能夠在后續(xù)發(fā)生侵權的時候占據(jù)有利地位。

第六，在專利審查過程中，面對創(chuàng)造性質疑時，合理、有效的答辯理由也很重要?？梢允褂玫牟呗园ǎ簩l(fā)明的區(qū)別技術特征與現(xiàn)有技術明確劃界、從現(xiàn)有技術中尋找第三方證據(jù)支持發(fā)明點的“非顯而易見性”、必要時提供與對比文件的對比實驗結果等。

[1] Xiao P, Feng YZ.The end of pharmaceutical use patents in Europe and the influence and inspiration on China.Intellect Property, 010,20(117):38-45.(in Chinese)肖鵬, 馮铻戰(zhàn).制藥用途專利在歐洲的終結及對我國的影響和啟示.知識產權, 2010, 20(117):38-45.

[2] State Intellectural Property Office of People's Republic of China.Patent examination guidelines 2010.Beijing: Intellectural Property Publishing House, 2010.(in Chinese)中華人民共和國家知識產權局.專利審查指南 2010.北京: 知識產權出版社, 2010.