甘天翊，張宇輝

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老年人舒張性心力衰竭

甘天翊，張宇輝*

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心力衰竭中心，北京 100037）

隨著人口老齡化的增加，舒張性心力衰竭（DHF）的患病率逐步上升，嚴(yán)重威脅老年人的生命，現(xiàn)有的診斷方法對(duì)DHF的診斷有一定局限性，不同國家的心衰指南對(duì)于DHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不完全相同，現(xiàn)有的治療方案對(duì)DHF患者的自然病程和預(yù)后改善欠佳，因此成為目前的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)老年性DHF最新的發(fā)病機(jī)制及診斷治療進(jìn)展進(jìn)行闡述。

心力衰竭；每搏輸出量；病理過程；治療

舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）是一組以具有心衰（heart failure，HF）的癥狀和體征、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）正?；蚪咏６鎻埞δ墚惓樘卣鞯呐R床綜合征，又稱為LVEF正常心衰（heart failure with normal left ventricular ejection fractions）、LVEF保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction）。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)DHF的發(fā)生率較高，由于不同文獻(xiàn)存在著定義不同，診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、入選人群的年齡不同等，因此報(bào)道的DHF的發(fā)生率跨度較大，范圍為30%～74%。美國心肺血液病研究院公布的資料表明，DHF已占HF總?cè)藬?shù)的52%。有研究證明[1]DHF的發(fā)生，隨著年齡的增加而增加，在＞70歲的患者中發(fā)病率高達(dá)50%，是老年人死亡的主要病因之一。因此進(jìn)一步認(rèn)識(shí)老年性DHF的發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防有非常重要的意義。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

DHF是由于舒張期左室主動(dòng)舒張（松弛）能力受損和心肌順應(yīng)性下降，使心室腔在舒張期不能接納足夠的血量來維持正常的舒張壓和適當(dāng)?shù)牟慷鸬摹ＥR床上DHF多見于老年人，肥胖人、高血壓病、冠心病、肥厚型心肌病、浸潤和限制型心肌病、肺動(dòng)脈高壓、心包疾病和心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）患者。引起DHF的病因主要有：（1）左心室質(zhì)量增加、室壁肥厚；（2）原發(fā)性心肌硬度增加或心肌病變；（3）心肌缺血或能量代謝異常；（4）心肌收縮和舒張不均性[2]。

研究表明，隨年齡的增加，動(dòng)脈彈性出現(xiàn)生理性降低，收縮壓和脈壓差增加，同時(shí)心臟的舒張功能也出現(xiàn)生理性減退。30歲后舒張功能減退明顯，40歲以后舒張功能的減退相對(duì)變緩，而60歲后，舒張功能的生理性減退再次加劇，這使＞60歲人群的舒張功能輕度不全的發(fā)病率非常高[3]。舒張功能生理性減退主要表現(xiàn)為舒張?jiān)缙贓波峰值流速（E）降低，E平均速度降低，舒張?jiān)缙谂c舒張晚期流速比值[E/舒張晚期A波的峰值流速（A）]比率＜1，左室質(zhì)量增加。目前認(rèn)為，隨年齡增長，舒張功能減退的主要原因是肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的重?cái)z入速率減慢，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)舒張期鈣濃度的增加，從而引起主動(dòng)松弛和被動(dòng)僵硬度的異常。同時(shí)，老年人中高血壓、冠心病、AF等發(fā)病率較高，因而造成老年人中DHF發(fā)病率較高。在老年患者中，高血壓誘導(dǎo)的壓力負(fù)荷增加可導(dǎo)致心肌肥厚進(jìn)展及左心室僵硬度增加。心肌肥厚伴有Ca2+調(diào)控和肌絲活性降低引起的心室主動(dòng)松弛受損，及間充質(zhì)纖維化導(dǎo)致的舒張期順應(yīng)性降低[4]。冠心病常導(dǎo)致心肌缺血，急性缺血時(shí)，心肌迅速發(fā)生心室舒張、水腫堆積、纖維化及炎癥改變，當(dāng)并存心肌肥大和代謝紊亂時(shí)，這些改變可加重舒張功能不全，并可突然導(dǎo)致DHF。而慢性缺血主要引起纖維化及瘢痕形成增加，導(dǎo)致舒張功能不全、心室僵硬及心臟泵能力降低[5]。舒張晚期的心房P波經(jīng)電機(jī)械耦聯(lián)過程，而轉(zhuǎn)化為心房收縮，使房內(nèi)壓升高，并使舒張晚期左房室間壓差再次增大，從而形成跨二尖瓣血流的A峰——心房舒張晚期的這一作用稱為輔助泵作用。心房輔助泵作用約占整個(gè)舒張功能的30%。AF能引起心房輔助泵作用的下降，影響舒張功能[6]。因此老年性DHF有其特殊性，既有本身心血管功能伴隨年齡增加而呈現(xiàn)的退行性改變，也有老年人易伴發(fā)心血管病的因素。因此在診斷治療過程中，應(yīng)該充分考慮其病因，著重從病因干預(yù)，力求獲得良好的療效。

2 DHF的診斷

DHF的診斷較為困難，有時(shí)較難與收縮功能不全性HF鑒別，目前尚缺乏DHF的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology， ESC）于1998年制定了原發(fā)性DHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，要求必須同時(shí)具備以下3點(diǎn)：（1）有HF的癥狀及體征；（2）心臟收縮功能正?；虼笾抡＃唬?）左室弛張、充盈、舒張順應(yīng)性異常，室壁僵硬度增加。Vasan和Levy建議[8]將DHF分為“確定的”、“很可能的”和“可能的”3類。確定的DHF需要有慢性HF的確切證據(jù)、收縮功能正常和心導(dǎo)管術(shù)下舒張功能不全的客觀證據(jù)。如果缺乏DHF的客觀依據(jù)而符合前兩項(xiàng)，則屬于“很可能的DHF”。如果符合第一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)且LVEF＞50%，但LVEF不是在HF發(fā)生72h內(nèi)測(cè)定的，則屬于“可能的DHF”。這種分類可使我們對(duì)DHF患者的認(rèn)識(shí)更為明朗。

今年2月我國發(fā)布了《2014年中國HF診斷和治療指南》[9]，在綜合歐洲和美國指南標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)我國多年的臨床研究以及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)，提出了我國的DHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要臨床表現(xiàn)有：（1）有典型的HF癥狀和體征；（2）LVEF正?；蜉p度下降（≥45%）且左室不大；（3）有相關(guān)結(jié)構(gòu)心臟病存在的證據(jù)（如左心室肥厚和左心房擴(kuò)大）和（或）舒張功能不全；（4）超聲心動(dòng)圖檢查無心臟瓣膜病，并可排除心包疾病，肥厚性心肌病，限制型（浸潤性）心肌病等。其他需要考慮的因素應(yīng)該符合本病的流行病學(xué)特點(diǎn)：大多為老年患者，女性，HF病因?yàn)橛懈哐獕夯蜷L期有高血壓病史，部分患者可伴有糖尿病、肥胖、AF等，B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和（或）N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）測(cè)定有參考價(jià)值，但是尚有爭論。如測(cè)定值在輕或中度增高，或至少在“灰區(qū)值”之間，有助于診斷。

3 心臟舒張功能的評(píng)價(jià)

超聲心動(dòng)圖通常采用左房室瓣口E/A比值來評(píng)價(jià)左室舒張功能。正常時(shí)1＜E/A＜2；輕度左室舒張功能障礙時(shí)E/A＜1，提示左室舒張功能受損，左室充盈壓正常；重度左室舒張功能障礙時(shí)E/A＞2，提示左室限制性充盈異常，特別是在限制性心肌病患者中——當(dāng)左室舒張性和僵硬度均有異常時(shí)，E/A比值可正常，稱之為“假性正?；?。因其無創(chuàng)簡便易行，目前在臨床中較為常用，也是眾多臨床試驗(yàn)中較為常用的[10,11]。

多普勒組織成像（tissue Doppler imaging，TDI）主要通過測(cè)定心肌運(yùn)動(dòng)速度評(píng)價(jià)心肌舒張功能。心肌運(yùn)動(dòng)速度相對(duì)不受心臟負(fù)荷的影響，是目前評(píng)價(jià)左室舒張功能的主要指標(biāo)之一。當(dāng)E（二尖瓣早期流速）/E’（二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度即心肌伸長速度）＞15時(shí)左室充盈壓增高，當(dāng)＜8時(shí)充盈壓降低，以E/E’＞15作為臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，其預(yù)測(cè)作用明顯優(yōu)于普通超聲結(jié)果。因此E/E’＞15被認(rèn)為是DHF的有力證據(jù)，E/E’＜8即診斷DHF依據(jù)不足。若E/E’在8～15范圍內(nèi)，則屬于DHF的可疑患者，確診還需要進(jìn)一步的檢查。二尖瓣環(huán)側(cè)面的E/E’值是最準(zhǔn)確的。但是TDI因超聲束的夾角，心動(dòng)周期中心臟的整體移動(dòng)、呼吸、高幀幅率多重反射偽影致重復(fù)性差等均可影響測(cè)量結(jié)果[12]。

核素心血池顯像從左心室時(shí)間——放射活性曲線可測(cè)量高峰充盈率（peak filling rate，PFR）、高峰充盈時(shí)間（time to peak filling rate，TPFR）和前1/3充盈分?jǐn)?shù)（1/3 filling fraction，1/3FF）等表示舒張功能的指標(biāo)。左室舒張功能障礙患者PFR、l/3FF降低，TPFR延長。但此方法目前不是常規(guī)的評(píng)價(jià)方法[13]。

有研究認(rèn)為，血漿BNP水平也可反映左室舒張功能障礙。心室收縮功能正常的患者，如果BNP水平升高和舒張期充盈異常，可能有助于對(duì)心室舒張功能減退的診斷。但是目前，該指標(biāo)對(duì)于DHF的診斷尚有爭論[14]。

心導(dǎo)管術(shù)通過微型液體測(cè)壓計(jì)和心腔造影測(cè)量左室壓力和容積，這是評(píng)價(jià)左室舒張功能的金標(biāo)準(zhǔn)。反映左室舒張的指標(biāo)有：最大左室壓力下降速率（dp/dt）；等容舒張時(shí)間（isovolumetric relaxation time，IVRT）；舒張時(shí)間常數(shù)（relaxation time constant，T），這是目前測(cè)定松速率的唯一可靠指標(biāo)。但是因其有創(chuàng)性，不能廣泛應(yīng)用。

4 老年性DHF的治療

治療DHF有效的藥物尚未肯定，可以參考的資料仍然有限，因此，現(xiàn)時(shí)提出肯定的推薦意見尚有困難，也無統(tǒng)一的規(guī)范化治療方案。但目前臨床應(yīng)用治療收縮性HF的藥物（洋地黃類除外）均能緩解DHF的癥狀，為了證實(shí)兩者藥物治療類同的循證醫(yī)學(xué)研究正在進(jìn)行之中。DHF的臨床研究（PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-PRESERVE、SENIORS等研究）未能顯示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin coverting enzyme inhibitor，ACEI）、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）等藥物可以改善DHF的預(yù)后和降低病死率。而且這幾個(gè)臨床試驗(yàn)均選擇了老年性DHF患者為研究對(duì)象。PEP-CHF試驗(yàn)[15]入選了850例年齡＞70歲的慢性DHF患者，隨機(jī)運(yùn)用培哚普利（perindopril）4mg/d或安慰劑，隨訪期間，培哚普利治療組患者癥狀及運(yùn)動(dòng)能力得到改善，因HF住院治療更少，然而對(duì)長期患病率及病死率的影響仍不確定。I-PRESERVE研究[16]納入4 128例年齡≥60歲，LVEF≥45%的HF患者，隨機(jī)分組運(yùn)用厄貝沙坦（irbesartan）300mg/d，與安慰劑相比較。所有患者隨訪平均49.5個(gè)月。兩組的病死率、心血管事件住院治療的主要終點(diǎn)事件及次要終點(diǎn)事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SENIORS納入年齡＞70歲HF患者2 128例，對(duì)LVEF＞40%的患者平均隨訪21個(gè)月，奈必洛爾（nebivolol）組的全因死亡率及因心血管疾病住院治療安慰劑組相比沒有差異[17]。VALIDD試驗(yàn)僅提示對(duì)于高血壓的DHF患者降壓治療有益，因此針對(duì)老年DHF患者的癥狀、并存情況以及危險(xiǎn)因素的綜合治療顯得尤為重要。

目前多個(gè)指南推薦的DHF的治療中，僅合并高血壓的DHF患者積極控制血壓列為A類證據(jù)，其余均列為C類證據(jù)。治療原則包括。（1）積極控制血壓：目標(biāo)血壓宜低于單純高血壓患者的標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓＜130/80mmHg（1mmHg＝0.133kPa），5大類降壓藥物均推薦應(yīng)用，優(yōu)選ACEI、ARB、β受體阻滯劑。（2）應(yīng)用利尿劑減輕患者的負(fù)荷：由于左室壁僵硬、順應(yīng)性下降，舒張容量減少，左室只能通過足夠的舒張期壓力才能保證舒張末期有足夠的容量，以保證心排出量。利尿劑可以減少血容量和回心血量，減輕肺淤血。但如過多，使左室舒張期壓力過于降低，必將影響舒張末期容量，降低心排出量，使病情加重。目前美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟聯(lián)合會(huì)（American Heart Association，AHA）、歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）和我國認(rèn)為，DHF患者體液負(fù)荷過重時(shí)應(yīng)給予利尿劑治療，但應(yīng)注意避免過低前負(fù)荷導(dǎo)致的心搏量和心排出量下降。（3）控制和治療其他基礎(chǔ)疾病和合并癥：有DHF和AF的患者應(yīng)給予β受體阻滯劑或者非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑來控制心室率，以及抗凝藥物。如有可能，轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律對(duì)患者有益。應(yīng)用地高辛將增加心肌收縮力和心肌耗氧量，抑制舒張期心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的清除，加重心肌弛張功能的損害，故不應(yīng)用于DHF。積極治療糖尿病，控制血糖。肥胖者要減輕體質(zhì)量。伴有左心室肥厚的人，為了逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和改善心室的舒張功能，可以用ACEI、ARB、β受體阻滯劑。（4）血運(yùn)重建治療有缺血證據(jù)的患者[9,18]：有DHF及缺血客觀證據(jù)的患者應(yīng)考慮冠狀動(dòng)脈血管重建。

5 DHF治療進(jìn)展新的策略

研究顯示[19]鹽皮質(zhì)激素如醛固酮能加重左心室舒張功能不全及纖維化，高血壓大鼠DHF模型研究顯示醛固酮受體拮抗劑可降低左心室僵硬度及纖維化。這提示高血壓引起的舒張功能不全可能從醛固酮受體拮抗劑中獲益。Borbély等研究發(fā)現(xiàn)[20]，磷酸化的肌節(jié)蛋白下降程度與DHF時(shí)舒張功能障礙程度有關(guān)，由此推測(cè)磷酸化的肌節(jié)蛋白將成為DHF患者心肌特異性藥物治療的新靶點(diǎn)。近期研究發(fā)現(xiàn)[21]他汀類藥物可以降低DHF患者的病死率，其原因可能為抗心肌纖維化、輕度降血壓及增加動(dòng)脈壁的順應(yīng)性，因此他汀類藥物也成為DHF治療的一個(gè)新希望。與其他疾病治療一樣，基因治療在DHF治療領(lǐng)域也進(jìn)行了積極的探索，取得了一定的效果。轉(zhuǎn)基因試驗(yàn)使肌鈣蛋白基因在大鼠心肌中過表達(dá)，減輕鈣超載，大鼠的心肌舒張功能明顯改善，其機(jī)制可能與減輕鈣超載有關(guān)；抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1基因過表達(dá)，可減輕大鼠缺血心肌的纖維化程度，從而改善舒張功能[22]。

6 預(yù) 后

與收縮性HF相比，DHF的死亡率低，不同研究得到的比率有所不同。而再住院率和門診就診頻率較高，老年患者這種現(xiàn)象更加明顯，當(dāng)年齡＞70歲時(shí)，DHF患者死亡率接近收縮性HF。DHF患者的預(yù)后與伴發(fā)的基礎(chǔ)心臟病程度明顯相關(guān)，伴發(fā)冠心病及心臟瓣膜病者（未經(jīng)手術(shù)治療）的預(yù)后差，而非缺血性、非瓣膜病的DHF患者年死亡率為2%～3%。

在DHF的防治道路上，希望與挑戰(zhàn)并存。目前中國正在步入老齡化社會(huì)，DHF發(fā)生的比例正在上升，因此DHF的防治任務(wù)十分繁重。基礎(chǔ)研究正在逐步揭示DHF的機(jī)制，新的診斷手段和方法也為DHF的診斷和研究提供了客觀依據(jù)，新藥以及基因療法為DHF的治愈帶來希望。

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（編輯: 李菁竹）

Diastolic heart failure in the elderly

GAN Tian-Yi, ZHANG Yu-Hui*

(Heart Failure Center, Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100037, China)

With the increase in aging population, the prevalence of diastolic heart failure (DHF) is gradually increased, and is a serious threat to the life of the elderly. The current diagnostic methods have certain limitations to the diagnosis of DHF, and its diagnostic criteria are not identical in the heart failure guidelines from different countries. What’s more, the existing therapeutic regime can not alter the natural course of DHF and improve its prognosis. Therefore, DHF becomes a research focus. This article aimed to introduce the new progress in the pathogenesis, diagnosis and treatment of DHF.

diastolic heart failure; stroke volume; pathologic process; therapy

R541.61; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000153

2014?07?04;

2014?08?07

張宇輝, E-mail: yuhuizhangjoy@163.com