楊生岳 戴勝歸 馮恩志

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的慢性炎癥反應性疾病。COPD除了肺臟本身受損外，局部炎癥介質“溢出”進入血循環(huán)還可引起明顯的全身效應[1]。全身效應可進一步誘發(fā)或加重COPD的合并癥，如心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、骨質疏松、焦慮和抑郁、感染、代謝綜合征及糖尿病等，其中以CVD尤為突出[2]。COPD合并癥不僅增加住院率和醫(yī)療費用，而且增加病殘率和病死率。現就近年來COPD合并CVD的研究進展作一綜述。

一、COPD合并CVD的流行病學

COPD可誘發(fā)CVD，而CVD則可加重COPD的病殘率和病死率。COPD急性加重住院患者合并CVD的大約占55%以上，我國北京地區(qū)COPD住院患者合并CVD的總發(fā)生率為48.8%，標化率為26.4%[3]。1 s呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)是CVD預后不良的獨立危險因素，FEV1下降10%，總病死率增加14%，而心血管事件的病死率至少增加28%；FEV1/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)下降是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素[4-5]。COPD患者合并CVD的病死率是單純COPD的3～4倍，一項臨床研究發(fā)現，COPD患者心血管事件的總發(fā)生率為18.5%，在此全部死亡患者中由心血管事件引起者占27%[6]，說明CVD是COPD最重要的合并癥，是導致COPD患者病死的重要原因。美國胸科學會(American Thoracic Society, ATS)最近公布，CVD病史與需要住院的COPD急性加重的可能性增加顯著相關；COPD合并CVD的病死率高于無合并CVD的患者，在GOLDⅠ級COPD患者合并CVD者的1、2年內病死率是無合并CVD者的3倍；其它GOLD分級COPD患者合并CVD者的病死率較無CVD者平均高出60%，提示合并CVD對COPD患者病死率有明顯影響，特別是GOLDⅠ級COPD患者，且CVD與COPD病情嚴重程度及運動能力降低顯著相關[7]。

二、共同危險因素

1. 香煙：COPD與CVD之間是否存在著生物關聯性，目前尚不完全清除，但二者之間確實有著共同的危險因素。吸煙不僅可引起肺組織和全身的氧化應激，破壞肺實質結構，而且還能誘導氣道基因水平變化，引起氣道病理生理學改變[8]。吸煙引起的全身炎癥反應可同時影響呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，因此全身炎癥反應可能是COPD合并CVD發(fā)病率高的重要原因。吸煙不僅可引起血壓、血脂水平顯著升高，同時可引起冠狀動脈痙攣、硬化和血管內皮功能受損，受損的內皮細胞和血小板活化增強產生大量促炎癥細胞因子，從而導致冠狀動脈血栓。我國一項研究顯示，吸煙者患急性冠脈綜合癥(75.42%)、冠狀動脈二支病變(24.58%)、三支病變(11.86%)、冠狀動脈瘤樣擴張(12.71%)和Gensini積分(61.94)比非吸煙者(分別為50.00%、19.05%、4.47%、9.52%、45.08)顯著增高[9]。

2. 空氣污染與衰老：人體吸入的粉塵及煙霧被肺泡巨噬細胞吞噬時而發(fā)生氧化爆發(fā)，引起機體氧化應激，破壞肺泡結構，導致COPD的發(fā)生。李偲圓等[10]報道大氣污染和職業(yè)暴露已成為CVD危險因素。衰老與慢性炎癥性疾病密切相關。衰老的自由基理論不僅與心力衰竭、動脈硬化的發(fā)生機制一致，而且衰老的過程即心血管事件預測因子-端粒長度縮短的過程，而端粒長度縮短也可能是COPD合并CVD的危險因素[11]。

三、COPD合并CVD的機制

1. 氧化應激：機體的氧化能力增強而抗氧化能力減弱，氧化物損傷超過抗氧化系統(tǒng)代償時，則引起氧化/抗氧化失衡即氧化應激。機體的氧化物主要有活性氧(reactive oxygen species, ROS)，它對細胞產生許多毒性作用，通過氧化細胞成分(包括膜磷脂、蛋白、核酸)直接損傷細胞，也可通過誘導炎癥基因的表達而間接損傷細胞，參與細胞的炎癥反應、組織損傷、細胞凋亡和壞死[12]。氧化應激可直接損傷氣道上皮，加重氣道的炎癥反應、促炎癥基因的表達，并導致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，最終導致氣流受限，發(fā)生COPD[13-14]。ROS還可通過信號傳導通路介導心肌細胞肥大和凋亡、促進脂質過氧化、促炎癥因子的表達和參與一氧化氮(nitric oxide，NO)反應，并生成過氧亞硝酸陰離子，使NO減少而引起內皮功能紊亂，從而在動脈粥樣硬化、心肌缺血性損傷、高血壓、心力衰竭的形成中起重要作用。

2. 內皮細胞功能障礙(endothelial dysfunctipon,ED)：血管內皮功能受損與COPD的發(fā)生發(fā)展及相關的CVD的發(fā)生關系密切。缺氧、炎癥及氧化應激等均可引起血管內皮細胞受損，內皮功能紊亂。實驗證實，在冠狀動脈粥樣硬化的亞臨床階段就已存在ED。ED以NO生物活性降低為特點，NO生物活性降低導致血管舒張功能障礙，血管穩(wěn)態(tài)破壞，內皮細胞抗炎、抗氧化、抗血栓能力降低，屏障功能被破壞。許多CVD可造成內皮細胞衰老，從而引起ED。ED在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起著病理生理連接紐帶的角色[15-16]。

3 細胞凋亡增加：Trostdorf等[17]報道，在肺氣腫形成前血管內皮細胞和肺泡上皮細胞的凋亡即顯著增加，肺組織血管內皮生長因子(vascular endotheliai growth factor, VEGF)和VEGF受體2表達下降。內皮細胞的過度凋亡是導致內皮細胞功能障礙的重要因素。內皮細胞過度凋亡，除了增強組織細胞因子的活性、加強血小板的聚集能力和促進血液凝固外，同時還能促進動脈粥樣硬化和血栓形成。內皮細胞功能障礙在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起核心作用，而動脈粥樣硬化則是導致動脈粥樣硬化性心臟病的最主要原因。

4 內皮祖細胞(endothelial progenitor cell, EPCs)數量和功能降低：EPCs是血管內皮細胞的前體細胞，亦稱成血管細胞，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓動員到外周血參與損傷血管的修復，在心腦血管疾病、外周血管疾病、腫瘤血管形成及創(chuàng)傷愈合等方面均發(fā)揮重要作用。穩(wěn)定期COPD患者外周血中EPCs下降，而且其數量與疾病嚴重程度呈負相關[18]。Takahashi等[19]研究顯示，在胸外科手術開始2 h內，COPD患者外周血中EPCs下降，并非COPD患者均升高。外周血中EPCs數量與動脈粥樣硬化預測指標頸動脈中膜厚度呈顯著負相關，提示EPCs數量降低是動脈粥樣硬化的重要因素，可造成心血管事件發(fā)生率和病死率增加[20]。有研究顯示，體外分離培養(yǎng)的COPD患者外周血中EPCs數量較健康人顯著降低，且增殖、遷移、黏附及血管形成的能力均受損，提示外周血中EPCs的數量和功能改變影響受損血管內膜的修復，從而導致COPD患者CVD發(fā)病率及病死率增加[21]。

5. 抗內皮細胞抗體(anti-endothelial cell antibodies, AECA)生成：AECA能識別內皮細胞表面的多種抗原成分，引起免疫反應、損傷血管內皮。當AECA與內皮細胞結合后，可誘導內皮細胞凋亡，促進黏附分子、促炎癥細胞因子及趨化因子的表達，導致內皮細胞損傷，使內皮細胞功能失調。在大鼠體內注入臍靜脈內皮細胞后產生AECA，可致肺泡間隔細胞凋亡增加，肺氣腫形成。另外，COPD患者外周血中AECA水平升高，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清中AECA水平也明顯增高，說明COPD患者易合并CVD與AECA升高有關[22]。

6.全身炎癥反應：COPD的病理機制和臨床表現并不局限于肺部炎癥和氣道重塑，而是全身慢性炎癥反應性疾病，可造成多器官損傷，引起多種并發(fā)癥。一些炎癥細胞通過釋放炎癥介質如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-6(interleukin, IL-6)、IL-8等，引起全身炎癥反應，這些物質在COPD患者持續(xù)存在，急性加重期增高更明顯。有研究發(fā)現，CRP和IL-6水平與FEV1和血氧分壓顯著負相關，IL-6每升高1個標準差，FEV1相應降低41 ml[23-24]。COPD患者FEV1在50%～80%就存在全身炎癥反應，因此FEV1小幅度下降就能使CVD的發(fā)病率及病死率增加2～3倍。CRP的升高可加速COPD患者的肺功能下降，使急性加重期患者心血管事件的發(fā)生率和病死率上升。CRP通過降低NO的合成與釋放及影響NO的生物活性，進而影響內皮細胞功能導致心血管事件的發(fā)生。同時CRP也可影響血管彈性，增加心血管事件發(fā)生的危險性。測定CRP水平的變化可以預測COPD患者發(fā)生CVD的危險性[23]。全身炎癥反應是動脈粥樣硬化的重要因素，并與COPD繼發(fā)的高血壓有密切關系，且冠狀動脈病變部位的炎癥在心血管事件發(fā)生之前就已經存在[25]。

四、COPD合并CVD的治療

1. 治療COPD對合并CVD的影響：近年研究發(fā)現，吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroid, ICS) 聯合長效β2-腎上腺素受體激動劑(β2-adrenoceptor agonist, LABA)對COPD患者炎癥標志物具有顯著地抑制作用，臨床指標也有明顯改善，提示ICS聯合LABA有協(xié)同抗炎作用[26-27]，但仍達不到最理想的炎癥控制，也不能確定抗炎作用與臨床改善是否存在因果關系。戒煙和避免環(huán)境等危險因素可在一定程度上緩解臨床癥狀，延緩肺功能下降速度，同時還可減輕氣道炎癥及重構，提示對降低病死率可能有重要意義。但組織學研究發(fā)現，戒煙后氣道仍然有炎癥存在[28]。磷酸二酯酶抑制劑羅氟司特是一種新的抗炎藥物，它能降低COPD患者誘導痰中炎癥細胞和炎性介質的表達，減少COPD急性加重次數，改善肺功能[29]。磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非對丙烯醛誘導的大鼠氣道炎癥和高分泌有良好的控制作用，有望成為干預COPD患者炎癥反應的新藥物[30]。通過治療COPD患者全身或肺內局部炎癥能否降低其CVD的發(fā)病率或病死率，目前尚無臨床證據證實。支氣管擴張劑(β2-受體激動劑、抗膽堿藥及茶堿)在治療COPD全身炎癥反應的同時是否能提高CVD發(fā)生的風險，也無任何證據。但支氣管擴張劑及糖皮質激素在治療CVD中具有積極作用。

2. 治療CVD對COPD的影響：COPD的治療目前主要以對癥為主，療效較差。但對其CVD的合并癥較COPD更易預防及治療，如果在治療COPD的同時干預CVD，則可有效改善COPD進程，提高患者生存質量。他汀類藥物不僅具有降脂作用，同時還有較好的抑制全身炎癥反應和穩(wěn)定細胞膜的作用[31]。他汀類藥物聯合ICS較單用他汀類更有利于預后。他汀類聯合血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(Angiotensin Receptor Blocker, ARB)可降低COPD住院率及總體病死率。他汀類聯合ACEI或ARB可降低CVD高風險患者心肌梗死的發(fā)生率。充血性心力衰竭與COPD并存時，應用β受體阻滯劑的益處遠大于其危險，中度到重度COPD患者應用β受體阻滯劑十分安全[32]。因此美國心力衰竭協(xié)會的指南中，推薦β受體阻滯劑應用于所有充血性心力衰竭合并COPD的患者。

五、總結

COPD合并CVD的發(fā)生率和病死率高，吸煙、空氣污染及衰老是其共同的主要危險因素。COPD合并CVD的機制較為復雜，與氧化應激、血管內皮細胞功能障礙、細胞凋亡增加、EPCs數量和功能降低、AECA的生成及全身炎癥反應等因素有密切關系。但二者之間的相關機制，不能用單一因素來解釋，很可能是多種因素相互協(xié)同、相互影響、共同作用的結果。對于COPD的治療，迄今為止尚無特異的治療藥物和方法。深入認識COPD合并CVD的發(fā)生機制，尋找新的治療靶點，探索有效的干預措施，提供新的治療策略，改善COPD患者的預后，還需要進一步研究。

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