王海燕

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是由多種原發(fā)性疾病過程中發(fā)生的急性進行性缺氧性呼吸衰竭(respiratory failure)[1-2]，是急性肺損傷(acute lung injury, ALI)的嚴重階段，其特征性的病理生理表現(xiàn)為肺實質(zhì)炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致的彌漫性肺泡上皮和肺微血管內(nèi)皮的嚴重損傷。在美國每年估計約有190 000～200 000例ALI/ARDS成年患者，以及還有大量的ALI/ARDS兒童患者[3-7]。病死率約為30%，老年患者病死率可高達60%[5,8-9]。由于其ARDS發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，所以迄今為止尚未完全明了，這也是臨床上難以對ARDS進行有效的早期預(yù)防和救治以降低病死率的主要原因之一。本文主要探討細胞因子和炎癥介質(zhì)在ARDS發(fā)生中的作用，以期進一步闡明其發(fā)病機制。

一、ARDS的病原學(xué)

引起ARDS的病因很多[1]，就病原學(xué)而言，以細胞因子(cytokines, CKs)和炎癥介質(zhì)為主要誘發(fā)因素之一。這些CKs和炎癥介質(zhì)主要有白細胞介素-1(interleukins-1, IL-1)、IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)，目前將這五種因子稱為促炎細胞因子(proinflammatory cytokine, PIC)[10-12]。近年來有學(xué)者將IL-7和IL-15作為PIC，并將IL-15作為一種重要PIC[13-17]。此外，氧自由基(oxygen free radical, OFR)大量釋放，核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B, NF-κB)被激活，以及在病變中受各類炎性因子的作用，如血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)粒細胞-巨噬細胞集落實刺激因子(granulocyte-macrophage colonystimulating factor, GM-CSF)，轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF-β)，趨化因子(chemokines)，γ-干擾素(γ-interferon, γ-IFN)，單核細胞因子-1(monocyte factor-1)，細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)，花生四烯酸(arachidonic acid, AA)，前列環(huán)素(prostacyclin, PCI2)，前列腺素(prostaglandin, PG)等。

在CKs和炎癥介質(zhì)作用下多形核白細胞(polymorphonuclear, PMN)的變形能力下降，使之更容易在趨化因子的作用下滯留于肺內(nèi)并激活[18]?；罨腜MN導(dǎo)致爆發(fā)釋放大量CKs和炎癥介質(zhì)，而損傷肺泡上皮細胞(alveolar epithelial cells)，引起肺水腫和肺換氣功能障礙[19]。肺內(nèi)巨噬細胞主要包括肺泡世噬細胞(alveolar macrophage, AM)、肺間質(zhì)世噬細胞(pulmonary interstitial macrophage, PIM)肺血管巨噬細胞(pulmonary intervascular macrophage)和肺血管內(nèi)皮細胞(pulmonary vascular endothelial cells, PVEC)、肺樹突狀細胞(pulmonary dendritic cells, PDC)等。這些巨噬細胞存在于不同部位，發(fā)揮其特有的功能，AM分布于肺泡腔，直接與空氣接觸，是肺組織的第一道防線，當受到炎癥或組織損傷刺激時，這些巨噬細胞能夠分泌100多種炎癥介質(zhì)[20]。這些細胞和CKs、炎癥介質(zhì)構(gòu)成了ARDS炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，并通過不同的信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)控著機體的免疫反應(yīng)，并與炎癥反應(yīng)失控有關(guān)，對ARDS的發(fā)病機制起關(guān)鍵性的作用。

二、ARDS與促炎細胞因子

1. TNF-α和IL-1β：TNF-α和IL-1β被認為是引起ARDS最重要的PIC之一，其來源于巨噬細胞，是多種CKs分泌IL-6的誘導(dǎo)物，是一種多功能PIC，可刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生內(nèi)皮素及一氧化氮(nitric oxide, NO)[12]。TNF-α是引起休克的主要CKs之一，能促進PMN的吞噬能力，促進PMN脫顆粒和釋放溶酶體，產(chǎn)生大量脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，引起微血管血栓形成，加速ARDS的病情進展。IL-1β可激活PMN和上調(diào)白細胞和內(nèi)皮細胞黏附分子。急性胰腺炎患者發(fā)病1 h在胰腺內(nèi)和外周血中檢測到TNF-α，6 h左右迅速增高。ARDS患者肺泡灌洗液含有TNF-α和IL-1β，這兩種CKs水平隨著病情持續(xù)發(fā)展而增高。有研究經(jīng)過綜合治療，TNF-α、IL-6和IL-8水平，ARDS組和對照組兩組治療前后有顯著性差異(P<0.05)[21]。

2. IL-6： IL-6在機體炎癥刺激下由各種細胞如單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、平滑肌細胞及腫瘤細胞系所釋放，是介導(dǎo)急性反應(yīng)，刺激肝細胞合成急性反應(yīng)蛋白(acute reactive protein, ARP)的主要CKs[10,20-22]。除腫瘤細胞系外，其他細胞在生理狀態(tài)下一般不表達IL-6，只有在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、病毒、CKs、IL-1、TNF-α、INF刺激下才有高表達。在TNF-α作用下，NK-κB進一步促進IL-1α、IL-1β、IL-6和ICAM-1等一系列CKs表達而產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)，進而破壞毛細血管壁，形成惡性循環(huán)，肺部炎性物滲出，而發(fā)生ARDS。因而在ARDS患者肺部和血液中IL-6的含量均較高[23]。由于IL-6較為客觀地反映了肺組織局部損傷的程度，因此檢測外周血IL-6水平預(yù)測ARDS的嚴重程度。臨床上可根據(jù)血IL-6水平，大概判斷ARDS的預(yù)后。

3. IL-8： IL-8由PMN、淋巴細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞和AM產(chǎn)生，是PMN的活化和趨化因子，是肺部PMN定向游走的主要化學(xué)趨化因子。炎癥發(fā)生早期，IL-8可促使PMN迅速向炎癥區(qū)聚集，活化PMN中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶和ALA2的功能，導(dǎo)致肺泡和肺間質(zhì)水腫、肺順應(yīng)性降低、功能殘氣量減少，在ARDS發(fā)生中起重要作用。同時，IL-8尚有抑制PMN凋亡、延長PMN壽命的作用。在ARDS患者中IL-8可使肺組織中大量的PMN聚集，并與PMN表面的特異性受體結(jié)合導(dǎo)致白細胞發(fā)生變形反應(yīng)、脫顆粒、呼吸爆發(fā)，釋放蛋白溶解酶和活性氧，引起炎癥反應(yīng)，而引發(fā)ARDS。ARD患者的IL-8水平較正常人顯著升高，檢測其水平能夠反映肺組織損傷及病變的嚴重程度[23-24]。

4. IL-12: IL-12是由活化的巨噬細胞、單核細胞、PDC等抗原呈遞細胞產(chǎn)生的一種PIC。它具有很強的免疫調(diào)節(jié)作用，IL-12可直接作用于中性粒細胞，使其吞噬、殺菌潛能增強，如促進T細胞和NK細胞產(chǎn)生IFN-γ，IFN-γ反饋使多種細胞產(chǎn)生大量IL-12，IL-12不僅誘導(dǎo)高水平的Th1反應(yīng)，還可誘導(dǎo)Th2細胞介導(dǎo)的反應(yīng)，使IL-10、IL-4產(chǎn)生增多。而IL-10、IL-4又可抑制IL-12受體的表達和IL-12的產(chǎn)生[25-26]。增強Th1的功能可增強細胞免疫，因而可作為固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

5. γ-IFN: γ-IFN是由CD4+、CD8+、CD25+、T細胞和自然殺傷(natural killer, NK)細胞產(chǎn)生的一種可調(diào)節(jié)細胞功能的小分子多肽，是T輔助I型細胞分泌的特征性細胞因子[27]。γ-IFN可介導(dǎo)許多與肺臟生理有關(guān)的促炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等，并具有擴大級聯(lián)反應(yīng)[28]的作用；并具有選擇性的抗炎活性，可抑制巨噬細胞經(jīng)LPS誘導(dǎo)后單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)和角朊細胞(keratinocytes, KC)等細胞因子的表達。γ-IFN還具有抑制肺纖維化的作用，γ-IFN可能通過降低β1型TGF-β1、纖維連接蛋白(fibroncetin, FN)等前纖維化因子達到調(diào)節(jié)失衡的T細胞亞群及減輕肺組織損傷。

三、ARDS與抗炎細胞因子

1. IL-4: IL-4由活化的Th2細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞產(chǎn)生，主要作用是調(diào)節(jié)Th細胞分化為Th2型細胞。IL-4對巨噬細胞是一種強有力趨化劑，并能誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生IgG1和IgE，引起氣道高反應(yīng)性(airway high reactivity)[29]。在機體受到LP刺激時，IL-4可通過促進IgE和IgC1的生成下調(diào)CD14的表達，并可抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表達，還可降低LPS誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(activatory protein 1, AP-1)的結(jié)合活性和NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，從而降低肺損傷的發(fā)生[23]。

2. IL-10: IL-10是Th2和B細胞產(chǎn)生。IL-10是抗炎CKs，可阻止炎癥介質(zhì)引發(fā)的組織損傷[10,30]。IL-10可有效地抑制Th1細胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-β等CKs。具有抑制T細胞分泌CKs，提高B淋巴細胞MHC-Ⅱ類抗原的表達及分化。在炎癥反應(yīng)中，IL-10主要來源于單核巨噬細胞，可抑制巨噬細胞分泌TNF、IL-1、IL-6和趨化因子，抑制巨噬細胞對T細胞的輔助作用[31-32]。并能夠抑制NF-κB的活化，在轉(zhuǎn)錄水平抑制促炎因子的合成。另外，IL-10還可能是轉(zhuǎn)錄后的水平抑制單核巨噬細胞、中性粒細胞等產(chǎn)生多種促炎因子的產(chǎn)生，促進其他抗炎因子的產(chǎn)生，能更好地拮抗炎癥反應(yīng)。

3. IL-13： IL-13主要由Th2型T輔助淋巴細胞、肥大細胞和B細胞產(chǎn)生，可抑制炎癥反應(yīng)和感染，是一種多效應(yīng)CKs。其調(diào)節(jié)巨噬細胞功能和減少炎癥因子產(chǎn)生的作用與IL-4相似。IL-13能調(diào)節(jié)單核巨噬細胞形態(tài)的變化，下調(diào)炎性CKs和趨化因子的合成，起著重要的炎性調(diào)節(jié)作用[33]。IL-13還可誘導(dǎo)和上調(diào)B細胞主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)類抗原、CD23和CD72的表達及使B細胞產(chǎn)生IgE、IgM和IgG，并與IL-2協(xié)同刺激大顆粒細胞產(chǎn)生IFN-γ，因此在Th型細胞免疫中可能起著重要作用。并具有抑制CKs分泌的功能。

4. TGF-β： TGF-β是單核細胞、中性粒細胞及成纖維細胞的強有力的化學(xué)誘導(dǎo)物，減輕細胞的損傷，減輕肺泡炎，并能刺激組織修復(fù)[34]。此外，TGF-β還具有免疫抑制功能，并可抑制所有淋巴細胞的增殖，抑制細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞的功能，并抑制B細胞的分化，從而阻止免疫球蛋白的合成和巨噬細胞的抗原提呈作用。同時還具有拮抗CKs對所有免疫相關(guān)細胞的作用。在ARDS患者中，TGF-β在疾病后期顯著升高，在肺纖維化發(fā)展中起重要作用[32，34]。

5. GM-CSF： GM-CSF是固有的免疫重要因子，能夠促進中性粒細胞生長和釋放，而缺乏GM-CSF時則易于感染并發(fā)展為膿毒癥(sepsis)[36]。所以GM-CSF血漿水平降低與膿毒癥患者預(yù)后差相關(guān)。在膿毒癥或ARDS患者中，肺泡上皮細胞、巨噬細胞及血小板等釋放GM-CSF均會增加[37-38]。GM-CSF可顯著改善氧合，調(diào)節(jié)血和肺泡中性白細胞數(shù)量和功能，減少ARDS發(fā)生率[39-41]。

四、展望

CKs和炎癥介質(zhì)在ARDS的發(fā)生發(fā)展機制有相關(guān)性，涉及失控性炎癥反應(yīng)，以及抗炎癥反應(yīng)、凝血/纖溶系統(tǒng)失調(diào)、細胞凋亡(apoptosis)、氧化應(yīng)激(oxidative stress)、間充質(zhì)干細胞(mesnchymal stemcells, MSCs)、水通道蛋白(aquaporin, AQP)、肺泡上皮鈉通道(epithelial sodium channels, ENaCs)、Na+-K+-ATP酶(sodium-potassium ATPace)和非選擇性陽離子通道(nonselective cation channels, NSCCs)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)，胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3, IGFBP-3)[42-43]。以及肺泡液體清除異常等多個系統(tǒng)及層面。實驗研究證明，在受傷肺泡修復(fù)區(qū)，相當多的再生Ⅱ型細胞源于表達α6β4-主細胞(αbβ4-expressing progenitor cells)[44]。目前認為ARDS是多種CKs和炎癥介質(zhì)反應(yīng)及相互作用的結(jié)果，PIC與抗炎細胞因子之間的動態(tài)平衡是影響ARDS預(yù)后的重要因素，并且作用于肺組織炎癥反應(yīng)、組織再生修復(fù)的平衡全過程。CKs之間的相互作用極為復(fù)雜，且CKs之間并非是各自孤立的，而是相互聯(lián)系、相互影響并形成復(fù)雜的“細胞網(wǎng)絡(luò)”和“細胞因子網(wǎng)絡(luò)”。一但這些CKs之間的動態(tài)平衡被打破，則發(fā)生炎癥介質(zhì)失控性釋放，導(dǎo)致肺組織及全身靶器官組織損傷，進而發(fā)生ARDS，嚴重者可發(fā)展成為多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfuction syndrome, MODS)。因此深入研究ARDS與CKs及炎癥介質(zhì)之間的關(guān)系，及其抗炎反應(yīng)和修復(fù)上皮細胞的屏障功能[45-46]，探討和闡明發(fā)病機制，才能為臨床提供更多的治療方法和手段。就ARDS的治療而言，目前公認的方法，除積極治療原發(fā)性疾病外，小潮氣量機械通氣作為ARDS的最佳策略[46]。

參 考 文 獻

1 馬李杰, 李王平, 金發(fā)光. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機制的研究進展[J]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2013, 6(1)： 65-68.

2 劉 濤, 任成山. 炎癥介質(zhì)在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機制中的作用[J]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2013, 6(3): 265-269.

3 施 卉, 任成山. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征基礎(chǔ)及臨床研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2013， 6(4)： 350-355.

4 Randolph AG. Management of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome in children[J]. Crit Care Med, 2009, 37(8): 2448-2454.

5 Rubenfeld GD, Herridge MS. Epidemiology and outcomes of acute lung injury[J]. Chest, 2007, 131(2): 554-562.

6 Herridge MS, Tansey CM, Matté A,etal. Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2011, 364(14): 1293-1304.

7 Li G, Malinchoc M, Cartin-Ceba R,etal. Eight-year trend of acute respiratory distress syndrome: a population-based study in Olmsted County, Minnesota[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(1): 59-66.

8 Liu KD, Glidden DV, Eisner MD,etal. Predictive and pathogenetic value of plasma biomarkers for acute kidney injury in patients with acute lung injury[J]. Crit Care Med, 2007, 35(12): 2755-2761.

9 Toy P, Gajic O, Bacchetti P,etal. Transfusion related acute lung injury: Incidence and risk factors[J]. Blood, 2012, 119(7): 1757-1767.

10 Bhatia M, Moochhala S. Role of inflammatory mediators in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome[J]. J Pathol, 2004, 202(2): 145-156.

11 Crimi E, Slutsky AS. Inflammation and the acute respiratory distress syndrome[J]. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2004, 18(3): 477-492.

12 Olikowsky T, Wang ZQ, Dudhane A,etal. Two distinct path-ways of human macrophage differentiation are mediated bt interferon-r and interleukin-10[J]. Immunology, 1997, 91(1): 104-108.

13 Unsinger J, McGlynn M, Kasten KR, et al. IL-7 promotes T cell viability, trafficking, and functionality and improves survival in sepsis[J]. J Immunol, 2010, 184(7): 3768-3779.

14 Pellegrini M, Calzascia T, Toe JG, et al. IL-7 engages multiple mechanisms to overcome chronic viral infection and limit organ pathology[J]. Cell, 2011, 144(4): 601-603.

15 Sportes C, Hakim FT, Memon SA, et al. Administration of rhil-7 in humans incresases in vivo TCR repertoire diversity by preferential expansion of naive T cell subsets[J]. J Exp Med, 2008, 205(7): 1701-1714.

16 Inoue S, Unsinger J, Davis CG, et al. IL-15 prevents apoptosis, reverses innate and adaptive immune dysfunction, and improves survival in sepsis[J]. J Immunol, 2010, 184(3): 1401-1409.

17 Pereva PY, Lichy JH, Waldmann TA, et al. The role of interleukin-15 in inflammation and immune responses to infection: implications for its therapeutic use[J]. Microbes Infect, 2012, 14(3): 247-261.

18 Ishii Y. Acute lung injury/respiratory distress syndrome: progress in diagnosis and treatment topics. I: Pathogenesis and pathophysiology; 2. Etiology and epidemiology[J]. Nihon Naika Gakkai Zasshi, 2011, 100(6): 1522-1528.

19 Moraes TJ, Zurawska JH, Downey GP. Neutrophil granule contents in the pathogenesis of lung injury[J]. Curr Opin Hematol, 2006, 13(1): 21-27.

20 Beck-Schimmer B, Schwendener R, Pasch T, et al. Alveolar macrophages regulate neutrophil recruitment in endotoxin-induced lung injury[J]. Respir Res, 2005, 6: 61.

21 靳麗妍, 朱光發(fā). 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征與炎癥因子關(guān)系的研究[J]. 臨床肺科雜志, 2010, 15(7)： 1004-1005.

22 Parsons PE, Eisner MD, Thompson BT,etal. Lower tidal volume ventilation and plasma cytokine markers of inflammation in patients with acute lung injury, Crit Care Med, 2005, 33(1): 1-6.

23 Kurdowska A, Noble JM, Grant IS,etal. anti-interleukin-8 autoantibodies in patients at risk for aoute respiratory distress syndrome[J]. Crite Care Med, 2002, 30(10): 2335-2337.

24 石增立, 劉 鳳, 石 磊, 等. 油酸型急性呼吸窘迫綜合征大鼠血清及肺組織IL-4、IL-10、IL-12水平的變化[J]. 中國病理生理雜志, 2003, 19(7): 939-941.

25 Schroeder JE, Weiss YG, Mosheiff R. The current state in the evaluation and treatment of ARDS and SIRS[J]. Injury, 2009, 40 Suppl 4: S82-S89.

26 Pillay J, Hietbrink F, Koenderman L, et al. The systemic inflammatory response induced by trauma is reflected by multiple phenotypes of blood neutrophils[J]. Injury, 2007, 38(12): 1365-1372.

27 Baluk P, Yao LC, Feng J,etal. TNF-alpha drives remodeling of blood veasela and lymphatics in sustanied airwary inflammation in mice[J]. J Clin Invest, 2009, 119(10): 2954-2964.

28 Kimura MY, Hosokawa H, Yamashita M,etal. Regulation of T helper type 2 cell differentiation by murine schnurri-2[J]. J Exp Med, 2005, 201(3): 397-408.

29 Yeh FL, Shen HD, Fang RH. Deficient transforming growth factor beta and interleukin-10 responses contribute to the septic death of burned patients[J]. Burns, 2002, 28(7): 631-637.

30 Marcus BC, Wyble CW, Hynes KL,etal. Cytokine-induced increases in endothelial permeability after adhesion molecule expression[J]. Surgery, 1996, 120(2): 411-416.

31 Barnett CC, Moore EE, Moore FA,etal. Soluble intercellul-aradhesion Molecule-1 provokes polymorpho nuclear leukocytee lastase release by CD18[J]. Surgery, 1996, 120(2): 395-401.

32 Kellner J, Gamarra F, Welsch U,etal. IL-3 Ralpha 2 reverses the effects of IL13 and IL4 on bronchial reactivity and acetylcholine-induced Ca2+signaling[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2007, 142(3): 199-210.

33 毛寶齡. 急性呼吸窘迫綜合征[M]//毛寶齡, 錢桂生. 呼吸衰竭. 第1版, 上海. 上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社, 2005, 194-219.

34 Pittet JF, Griffiths MJ, Geiser T,etal. TGF-beta is a critical mediator of acute lung injury[J]. J Clin Invest, 2001, 107(12): 1537-1544.

35 Schefold JC. Immunostimulation using granulocyte-and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in patients with sever sepsis and septic shock[J]. Crit Care, 2011, 15(2): 136.

36 Suratt BT, Eisner MD, Calfee CS,etal. Plasma granulocyte colony-stimulating factor levels correlate with clinical outcomes in patients with acute lung injury[J]. Crit Care Med, 2009, 37(4): 1322-1328.

37 Trapnell BC. A novel biomarker-guided immunomodulatory approach for the therapy of sepsis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 180(7): 585-586.

38 Trapnell BC, Whitsett JA. GM-CSF regulates pulmonary surfactant homeostasis and alveolar macrophage-mediated innate host defense[J]. Annu Rev Physiol, 2002, 64: 775-802.

39 Perry SE, Mostafa SM, Wenstone R,etal. Low plasma granulocyte-macrophage colony stimulating factor is an indicator of poor prognosis in sepsis[J]. Intensive Care Med, 2002, 28(7): 981-984.

40 Presneill JJ, Harris T, Stewart AG,etal. A randomized phase Ⅱ trial granulocyte-macrophage colony-stimulating factor therapy in severe sepsis with respiratory dysfunction[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166(2): 138-143.

41 Lam CS, Chen MH, Lacey SM, et al. Circulating insulin-like growth factor-1 and its binding protein-3: Metabolic and genetic correlates in the community[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30(7): 1479-1484.

42 Ahasic AM, Zhai R, Su L, et al. IGF1 and IGFBP3 in the Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. Eur J Endocrinol, 2012, 166(1): 121-129.

43 Chapman HA, Li X, Alexander JP,etal. Integrin alpha6beta4 identifies an adult distal lung epithelial population with regeneratie potential in mice[J]. J Clin Invest, 2011, 121(7): 2855-2862.

44 Islam MN, Das SR, Emin MT,etal. Mitochondrial transfer from bonemarrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury[J]. Nat Med, 2012, 18(5): 759-765.

45 Matthay MA, Ware LB, Zimmerman GA. The acute respiratory distress syndrome[J]. J Clin Invest, 2012, 122(8): 2731-2740.