牛建一

帕金森病(Parkinsondisease，PD)的主要臨床特征為運動癥狀，但近年來其非運動性癥狀日益收到重視。嗅覺功能障礙是PD主要的非運動癥狀之一。據(jù)統(tǒng)計，90%的PD患者運動癥狀出現(xiàn)前表現(xiàn)有不同程度嗅覺功能減退或完全性嗅覺喪失［1］。嗅球的病理生理改變與PD嗅覺障礙發(fā)生關系密切，嗅球內(nèi)球狀細胞層多巴胺等遞質(zhì)的異常表達，小膠質(zhì)細胞活性增加和局部炎性反應，嗅覺通路內(nèi)路易體形成等病理改變等可能是PD患者發(fā)生嗅覺障礙的病理基礎。本研究就PD嗅覺障礙的相關研究綜述如下。

1 嗅球解剖與生理

嗅球對稱性位于額葉底面雞冠兩側篩板上，是嗅覺通路的中繼站，是皮層前嗅覺信息傳遞、整合的最后階段，因此也被稱為“嗅覺丘腦”［2］。根據(jù)細胞形態(tài)的不同，嗅球分為嗅神經(jīng)纖維層、球狀細胞層、外叢狀層、僧帽細胞層、內(nèi)叢狀層和顆粒細胞層。嗅球各層細胞間，嗅球內(nèi)細胞與嗅球傳入、傳出神經(jīng)纖維間均存在廣泛的突觸聯(lián)系。

在多種神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用下嗅球參與嗅覺信息的傳遞與整合。嗅球中γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyricacid，GABA)能顆粒細胞數(shù)量最多，其與僧帽細胞的軸突聯(lián)系構成雙向環(huán)路，僧帽細胞至顆粒細胞的軸突聯(lián)系表現(xiàn)為興奮性，反之為抑制性。球狀細胞以及位于外叢狀層中的近球細胞、球旁細胞與其他細胞的突觸聯(lián)系的主要神經(jīng)遞質(zhì)是多巴胺(Dopamine，DA)和GABA，僧帽細胞的主要遞質(zhì)是谷氨酸。嗅球內(nèi)傳入神經(jīng)纖維數(shù)量遠遠超過傳出嗅球的神經(jīng)纖維。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠嗅球內(nèi)膽堿能神經(jīng)纖維在球狀細胞層最為密集，膽堿能神經(jīng)纖維通過煙堿樣受體可調(diào)節(jié)多巴胺能球旁細胞的活性。投射到外叢狀層的膽堿能纖維則通過煙堿能受體調(diào)節(jié)僧帽細胞的活性，通過毒蕈堿受體調(diào)節(jié)顆粒細胞層的活性［3］。來自內(nèi)側、背側中縫核的血清素能傳出纖維支配球狀細胞層，其中的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)可使近球細胞去極化，并間接超極化僧帽細胞［4］。藍斑核的去甲腎上腺素能纖維通過額內(nèi)側束與嗅球的顆粒細胞層和內(nèi)叢狀層存在聯(lián)系，部分纖維投射至嗅覺相關的皮層區(qū)。來自嗅覺上皮的神經(jīng)纖維將嗅覺信息傳至嗅球，嗅球內(nèi)各層細胞間通過上述遞質(zhì)的相互作用，接受并整合相關信息后以起自僧帽細胞為主的傳出纖維將信息投射到嗅覺皮層。嗅球各層細胞間突觸聯(lián)系的廣泛性，遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)相互作用的復雜性，嗅覺信息在嗅球內(nèi)整合、傳遞的分子生物學機制，仍須進一步研究。

2 嗅覺傳導通路神經(jīng)遞質(zhì)異常與嗅覺障礙

嗅球內(nèi)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)的異常表達與PD嗅覺功能障礙關系密切。這些遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)包括乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素以及5-羥色胺等。研究表明小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞表達腎上腺素能受體，通過炎性介質(zhì)的釋放可調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞活性。膠質(zhì)細胞也表達乙酰膽堿受體，煙堿樣受體激活后可抑制小膠質(zhì)細胞的炎癥反應，從而對膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元起保護作用［5］。基底核團存在大量膽堿能神經(jīng)纖維投射至嗅覺相關皮層，PD基底核損害明顯，乙酰膽堿能細胞活性減低導致小膠質(zhì)細胞活性增加及炎性介質(zhì)的釋放，造成局部炎癥反應和細胞凋亡可能是導致嗅覺障礙的原因之一［6］。體外實驗發(fā)現(xiàn)僧帽細胞去甲腎上腺素能受體活性增加可使嗅覺超敏。目前廣泛認為去甲腎上腺素是大腦認知功能、嗅覺、聽覺等感覺形成的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，嗅覺障礙的PD患者去甲腎上腺素能受體活性減低［7］。

Huisman等對PD嗅球酪氨酸羥化酶免疫組化的研究發(fā)現(xiàn)，排除性別和年齡因素后嗅球內(nèi)酪氨酸羥化酶免疫組化陽性細胞是正常對照組的2倍，說明PD嗅球區(qū)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量明顯增加。嗅球區(qū)多巴胺增加或許是抗帕金森藥物左旋多巴對嗅覺障礙無改善的原因［8］。Lelan通過對表達α-突觸核蛋白基因缺陷PD動物模型進行研究發(fā)現(xiàn)嗅球內(nèi)多巴胺含量明顯增加［9］。Berendse和Deeb等還觀察到PD的紋狀體背側、杏仁核和海馬區(qū)等參與嗅覺形成的中樞結構內(nèi)多巴胺活性增高［10，11］。以上研究說明，以球旁細胞為主的多巴胺過度表達及活性增加，參與了嗅覺障礙的病理生理過程。

5-羥色胺廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對維持人體正常清醒狀態(tài)、情緒、進食、睡眠和其他基本功能方面起關鍵性作用［12］。不同的5-羥色胺受體亞型參與調(diào)節(jié)DA、GABA和谷氨酸的活性。PD患者尾狀核、扣帶回、內(nèi)側嗅區(qū)、額葉、海馬和丘腦內(nèi)5-羥色胺明顯增加［13］。Jovanovic等通過PET研究證實邊緣系統(tǒng)內(nèi)5-羥色胺濃度增高可使嗅覺識別能力降低［14］。嗅覺傳導通路突觸聯(lián)系廣泛，神經(jīng)遞質(zhì)復雜，神經(jīng)遞質(zhì)間相互影響，因此PD嗅覺減退可能是多種神經(jīng)遞質(zhì)相互作用的結果，其具體的分子生物學機制尚待進一步研究。

3 PD患者嗅覺障礙的病理學和形態(tài)學基礎

有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者嗅覺傳導通路內(nèi)存在路易體、神經(jīng)元纖維纏結、局部神經(jīng)炎等病理，其中嗅球、嗅束表現(xiàn)最為明顯。Wilson對201例非PD患者尸檢結果表明，邊緣系統(tǒng)和黑質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易體與患者生前嗅覺障礙有關［15］。Mundinano在嗅球球旁細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)Tau蛋白、β-淀粉樣變及α-突觸核蛋白沉積等病理性改變，并在嗅球和嗅前核內(nèi)觀察到了路易體的存在，并認為與嗅覺障礙的發(fā)生有關［16］。

Wattendorf等和Wu等發(fā)現(xiàn)PD嗅覺功能障礙與梨狀葉和額眶皮層區(qū)白質(zhì)、灰質(zhì)的減少有關:PD早期階段嗅覺功能減低與右側梨狀葉灰質(zhì)體積減少存在相關性;PD進展期嗅覺功能減低與右側杏仁核體積減少存在相關性［17，18］。Wang等分析了嗅覺功能評分與核磁共振成像嗅球體積大小間的關系后認為，PD患者嗅球體積減少，與嗅覺閾值提高及嗅覺減退存在相關性［19］。但Muller等在除外年齡因素后進行同樣的研究，卻未能驗證Wang等的結論［20］。Rolheiser等則利用磁共振彌散張量成像(Magnetic resonance diffusion tensor imaging，DTI)觀察到了嗅束彌散范圍減少［21］。Baba等通過正電子發(fā)射斷層成像(Positron emission tomography，PET)對69例PD腦代謝功能進行研究發(fā)現(xiàn)，PD嗅覺減退與杏仁核、梨狀葉的糖代謝減低有關［22］。

4 展望

嗅覺減退或喪失是PD早期主要的臨床表現(xiàn)之一，嗅覺障礙的發(fā)生機制可能是PD病理生理過程中的重要組成部分。嗅覺傳導通路內(nèi)路易體、神經(jīng)纖維纏結的形成，以及嗅球內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常表達及代謝異常，可能是嗅覺障礙的主要病理生理機制。嗅覺障礙分子生物學機制的進一步闡明，將有助于提高對PD的全面認識，進而對PD治療有所增益。

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