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藥物超敏反應(yīng)綜合征患者巨細(xì)胞病毒抗體轉(zhuǎn)陰后可疑致敏藥物斑貼與激發(fā)試驗(yàn)

2014-01-21 13:02:29許愛(ài)娥
關(guān)鍵詞:斑貼呋辛藥疹

王 松,許愛(ài)娥,鄭 捷,李 霞#

(杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科,杭州 310009)

藥物超敏綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome,DIHS) 又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophitia and systemic symptoms,DRESS)。目前,DIHS被認(rèn)為是人皰疹病毒,包括人類皰疹病毒(human herpes virus,HHV)6或HHV7、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、EB病毒(epstein-barr virus,EBV)等,感染引起的系統(tǒng)性藥物性皮炎,是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)[1]。該病的發(fā)生除了致敏藥物外,病毒感染也是導(dǎo)致其發(fā)生的“共因子”[2]。臨床可觀察到部分藥疹特別是DIHS患者在臨床痊愈后再次應(yīng)用可疑致敏藥物不再出現(xiàn)藥疹。筆者對(duì)1例DIHS痊愈2年后自行要求明確致敏藥物的患者進(jìn)行斑貼實(shí)驗(yàn)和激發(fā)實(shí)驗(yàn),同時(shí)對(duì)DIHS期間所檢測(cè)的病毒抗體進(jìn)行重復(fù)檢測(cè),以探討DIHS的發(fā)生是否伴有病毒感染或潛伏病毒活化。

對(duì)象和方法

臨床資料

患者男,72歲,因室性早搏于2008年5月5日服用美西律。6周后出現(xiàn)發(fā)熱、全身皮疹,靜脈滴注地塞米松(10 mg/d)3 d,皮疹顯著好轉(zhuǎn)。12 d后,患者因咳嗽、氣促靜脈滴注頭孢呋辛聯(lián)合甲潑尼龍(40 mg/d)8 d,因持續(xù)咳嗽入呼吸科,停用頭孢呋辛,激素漸減至潑尼松25 mg/d。6 d后,患者因新發(fā)皮疹且加重轉(zhuǎn)入皮膚科,診斷美西律所致DIHS。繼續(xù)應(yīng)該潑尼松25 mg/d,并加用人免疫球蛋白(30 g/d)靜脈注射3 d。住院1周,好轉(zhuǎn)出院,出院后應(yīng)用潑尼松25 mg/d維持。出院后第13天,患者再次因發(fā)熱應(yīng)用頭孢呋辛,當(dāng)日晚氣急加重,再次發(fā)生全身皮疹,再次入皮膚科。查體示雙肺呼吸音粗,少量細(xì)濕啰音,余正常。肺部CT檢查示雙側(cè)腋下多發(fā)性淋巴結(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.1×109/L,嗜酸粒細(xì)胞0.075,嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.83×109/L;丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶170 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及膽汁酸稍升高。甲狀腺檢查:B超正常,甲狀腺球蛋白抗體16.55 U/ml(參考值0~4.11 U/ml),甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體37.62 U/ml(參考值<5.61 U/ml)。皮膚??茩z查:面、軀干及四肢泛發(fā)暗紅斑,四肢紅斑處間以散在紫癜。病毒學(xué)檢查:服用美西律第70天(發(fā)熱和皮疹第28天)CMV IgG 52.9 U/ml(參考值<15.0 U/ml),第94天(發(fā)熱和皮疹第52天)時(shí)CMV IgG 195.7 U/ml(24 d內(nèi)上升近4倍); EBV IgG、單純皰疹病毒(herpes simplex virus,HSV)-1 IgG、HHV-6 IgG雖均高于參考值但多次檢測(cè)水平未呈倍數(shù)變化。維持DIHS診斷,但引起藥物除美西律外不能排除頭孢呋辛。治療仍維持潑尼松25 mg/d,2周后皮疹顯著消退,潑尼松減至20 mg/d帶藥出院。出院后激素逐漸減量,4周后停用。

2010年10月,即臨床痊愈2年后,患者因心律失常時(shí)有發(fā)作,要求明確能否再用美西律,于2011年2月入院行美西律和頭孢呋辛斑貼試驗(yàn),以及美西律激發(fā)試驗(yàn)。

方法

斑貼試驗(yàn):分別在3個(gè)直徑約5 mm大小的斑貼孔(上海衛(wèi)生材料廠生產(chǎn))中放置頭孢呋辛粉末、美西律粉末與生理鹽水(50%濃度),將斑貼膠布貼于患者中上背部,48 h后取下斑貼膠布觀察皮膚反應(yīng),且于72和120 h后再連續(xù)觀察,均未出現(xiàn)任何皮疹規(guī)定為陰性。

激發(fā)試驗(yàn):口服美西律(上海信誼制藥總廠生產(chǎn))0.1 g,3次/d,連續(xù)3 d。每日觀測(cè)血壓、體溫、皮疹和心律。服藥期間和停藥后1周內(nèi)未出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱規(guī)定為陰性,出院后繼續(xù)隨訪。美西律激發(fā)試驗(yàn)前4周,患者曾因“感冒”服用頭孢呋辛0.25 g,2次/d,連續(xù)5 d,未出現(xiàn)發(fā)疹。此可相當(dāng)于頭孢呋辛激發(fā)試驗(yàn),故入院后未再行頭孢呋辛激發(fā)試驗(yàn)。出院后繼續(xù)隨訪至2012年10月,共20個(gè)月。

結(jié)  果

斑貼與激發(fā)試驗(yàn)

美西律與頭孢呋辛斑貼試驗(yàn)結(jié)果均陰性?;颊咴陔S訪的20個(gè)月中均未出現(xiàn)發(fā)疹與發(fā)熱,其中2次因“心臟不適感”自行服用美西律,激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果亦為陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查

激發(fā)試驗(yàn)前病毒血清學(xué)檢查示,EBV IgM陰性、IgG 5.18 U/ml(參考值<20.00 U/ml),HSV-I IgM陰性、IgG陽(yáng)性,HSV-Ⅱ IgG與IgM均為陰性,風(fēng)疹病毒IgM陰性、IgG 128.5 U/ml(參考值<10.0 U/ml)。

討  論

本例患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱和皮疹、嗜酸粒細(xì)胞升高、淋巴結(jié)腫大、肝功能異常等臨床表現(xiàn), 24 d內(nèi)CMV IgG呈近4倍升高,符合DIHS診斷[3-4]?;颊叻妹牢髀珊蟀l(fā)病,該藥是引起DIHS的主要藥物之一,且有報(bào)道已明確美西律所致DIHS與CMV活動(dòng)有關(guān)[5]。另外,患者在3個(gè)月內(nèi)2次因發(fā)熱和皮疹入院,入院前均使用過(guò)頭孢呋辛。已有頭孢曲松和頭孢拉定引起DIHS的報(bào)道,且通過(guò)皮膚斑貼試驗(yàn)證實(shí)[6],但該報(bào)道未顯示DIHS期間和斑貼試驗(yàn)是否與CMV等病毒感染相關(guān)。因此,美西律和頭孢呋辛均為本例患者DIHS的可疑藥物,而美西律所致DIHS與CMV相關(guān)[5]。

患者自述服用頭孢呋辛連續(xù)5 d,未出現(xiàn)發(fā)疹,相當(dāng)于頭孢呋辛激發(fā)試驗(yàn),因此排除頭孢呋辛單獨(dú)引起DIHS可能。美西律激發(fā)試驗(yàn)亦為陰性,結(jié)果提示,單獨(dú)給予美西律或頭孢呋辛在患者在無(wú)病毒感染時(shí)不會(huì)導(dǎo)致DIHS。有意義的是,患者DIHS期間CMV IgG進(jìn)行性升高,激發(fā)試驗(yàn)時(shí)呈陰性,提示只有在CMV的參與下美西律或頭孢呋辛才有可能引起DIHS?;颊咴陔S訪的20個(gè)月中均未出現(xiàn)發(fā)疹與發(fā)熱,其中2次因“心臟不適感”自行服用美西律,激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果亦為陰性,同時(shí)進(jìn)行的CMV抗體檢測(cè)結(jié)果亦為陰性。結(jié)果顯示,美西律和頭孢呋辛在無(wú)CMV感染時(shí)不會(huì)引起DIHS。

已有較多報(bào)道顯示,可疑致敏藥物只有在病毒活動(dòng)性感染狀態(tài)下會(huì)引起藥疹[7-9]。早在1967年就有報(bào)道,EBV感染引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥患者使用氨芐西林后皮疹發(fā)生率接近100%,而無(wú)病毒感染但應(yīng)用氨芐西林的患者僅有9%,但病情緩解后再次服用氨芐西林則幾乎都不發(fā)生藥疹[10]。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者在接受磺胺類藥物治療時(shí)60%發(fā)生皮疹,而在HIV陰性的免疫缺陷者卻很少發(fā)生藥疹;研究還顯示,氨苯砜、卡馬西平、青霉素類、喹諾酮類等在獲得性免疫缺乏綜合癥患者中極易誘發(fā)藥疹[11]。特比萘芬是皮膚科的常用抗真菌藥,有報(bào)道在CMV感染狀態(tài)下服用該藥可出現(xiàn)多形紅斑,但在非CMV感染狀態(tài)下再次服用未再出現(xiàn)多形紅斑[12]。類似報(bào)道亦均顯示,病毒感染是部分患者發(fā)生藥疹的“共因子(cofactor)”[2]。

然而,因?yàn)椴糠炙幷畹陌l(fā)生必須有病毒感染的參與,這使得致敏藥物難于確定。致敏藥物皮膚試驗(yàn)和體外試驗(yàn)的敏感性低,即使是致敏藥物的斑貼試驗(yàn)甚至皮內(nèi)試驗(yàn)都往往會(huì)呈現(xiàn)陰性[13]。這就是DIHS患者可疑致敏藥物斑貼試驗(yàn)往往顯示陰性的主要原因。因此,可疑致敏藥物斑貼試驗(yàn)陰性并不能完全排除該藥物引起藥疹的可能性,體內(nèi)致敏藥物激發(fā)試驗(yàn)較斑貼試驗(yàn)對(duì)確定致敏藥物更有意義。但是,無(wú)論在進(jìn)行體內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)還是皮膚斑貼試驗(yàn)時(shí),都必須考慮病毒這一的“共因子”是否處于活化狀態(tài)。

DIHS的發(fā)生與病毒主要是HHV、CMV和EBV相關(guān)[7-9]。該患者CMV IgG水平在DIHS發(fā)生后的24 d內(nèi)升高近4倍,是CMV活躍的有力證據(jù)。迄今為止,尚未見(jiàn)在DIHS期間高水平的病毒抗體轉(zhuǎn)陰后可疑藥物皮膚斑貼和激發(fā)試驗(yàn)的報(bào)道。本例患者CMV IgG轉(zhuǎn)為陰性后皮膚斑貼試驗(yàn)陰性,激發(fā)試驗(yàn)后20個(gè)月內(nèi)仍未出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹,為美西律等藥物只有在CMV病毒參與下才會(huì)導(dǎo)致DIHS發(fā)生提供了有力證據(jù),也為如何確定可疑致敏藥物提供了參考措施。

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