趙 磊，李 琴（1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京 100050；2.消化疾病癌前病變北京市重點實驗室，北京 100050；3.北京市消化疾病中心，北京 100050）

在過去的10 年里，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC）的治療取得了很大的進展。隨著臨床引入新藥如伊立替康和奧沙利鉑，以及現(xiàn)代生物藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等，使患者反應(yīng)率、無進展生存期（Progression-free survival，PFS）、總生存期（Overall survival，OS）分別提高至50%～60%、9～11 個月、20～24 個月［1］。盡管治療已經(jīng)取得了一些進展，并且業(yè)已證明，對于化療獲益的患者，選擇某種形式的維持治療是更好的選擇［2］；但是，對于維持治療方案的選擇，是選擇結(jié)直腸癌治療中的基石藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）注射，還是選擇其更加方便和低毒的口服劑型，抑或是加入抗血管生成劑等靶向藥物，仍然存在爭議。本文將對mCRC 維持治療的優(yōu)化方案選擇進行總結(jié)，以期為患者提供最優(yōu)的個體化維持治療方案。晚期結(jié)直腸癌患者維持治療試驗方案見圖1［注：圖中DDC 表示疾病控制期（Duration of disease control）；LA/LV 表示亞葉酸鈣（Levofolinate）；S-1 表示替吉奧，一種口服氟尿嘧啶衍生物］。

圖1 晚期結(jié)直腸癌患者維持治療試驗方案匯總

1 以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化學藥物維持治療

1.1 以5-FU為基礎(chǔ)的維持治療

OPTIMOX-1研究是第一個打破“持續(xù)化療直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒副作用為止”壁壘的研究，該研究提示暫停奧沙利鉑，僅用LV＋5-FU的維持治療mCRC是安全有效的治療策略［3］。在隨后的OPTIMOX2 研究中，更是提示了與進入完全無化療間歇期（Completely chemotherapy-free interval，CFI）的患者相比，LV＋5-FU 維持治療患者的OS 和PFS 均有延長，獲益顯著［4］。以上的研究說明了以5-FU 作為mCRC 化療的基石，在維持治療中仍具有較高地位，其用于mCRC的維持治療安全有效。

1.2 卡培他濱的維持治療

卡培他濱是新一代的口服氟尿嘧啶類藥物，是一種細胞周期特異性抗代謝類藥物，對腫瘤細胞的細胞毒作用具有較高的選擇性［5］。早在2006年就進行的關(guān)于一線FOLFOX-4化療研究結(jié)果顯示，應(yīng)用卡培他濱作為維持治療直至病情進展的研究，患者反應(yīng)持續(xù)時間為9.2 個月，PFS 達8.6 個月［6］。在隨后的XelQuali 研究［7］中，患者一線采用XELOX 方案，對34例客觀緩解和疾病穩(wěn)定的患者進行卡培他濱的維持治療，中位PFS為8.1個月，中位OS為23.1個月。從XELOX到卡培他濱的維持治療大部分的副作用都明顯降低?？梢?，短程的一線化療方案后應(yīng)用卡培他濱維持治療，為未經(jīng)治療的mCRC患者提供了一個有效且能耐受的治療選擇；而且通過限制奧沙利鉑用量，將累積的神經(jīng)毒性的風險最小化，而口服的卡培他濱更方便，患者更容易接受。

1.3 替吉奧的維持治療

替吉奧（S-1）作為維持治療的引入，也是基于OPTIMOX-1試驗，具有代表性的就是來自日本的CCOG-0704 研究［8］。該研究共納入30 例未經(jīng)治療的mCRC 患者，經(jīng)過6 個周期的mFOLFOX6 治療后，后應(yīng)用口服S-1 進行維持治療。當口服S-1 4個周期或腫瘤進展之后重新應(yīng)用mFOLFOX6方案治療，主要的研究終點為DDC。接受S-1維持治療后，70%的患者獲得了疾病緩解或疾病穩(wěn)定，中位DDC和PFS分別為9.3個月和7.9 個月。研究表明，mFOLFOX6 的“stop-and-go”聯(lián)合口服S-1單藥作為維持治療的療效與之前的研究相當，而嚴重的神經(jīng)毒性發(fā)生率比之前則明顯降低。在S-1的維持治療過程中，無一例患者發(fā)生神經(jīng)毒性。因此，為了尋求方便的、更好耐受的方案，S-1可以作為維持治療的合適選擇。

2 靶向藥物的維持治療

2.1 單藥靶向藥物的維持治療

貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，是血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，通過抑制腫瘤血管生成的作用，發(fā)揮抗腫瘤作用［9］。但在晚期結(jié)直腸癌的一線、二線治療中，貝伐單抗均需與化療聯(lián)合使用，單用貝伐單抗作用微弱。那么在維持治療中，單用貝伐單抗是否可行呢？

NO16966試驗的結(jié)果提供了貝伐單抗可以用作維持治療的直接的證據(jù)［10-11］。在這個研究中，患者在標準化療之后，進行了使用貝伐單抗的維持治療與安慰劑的對比，維持治療階段兩組的PFS分別為9.4個月和8.0個月（P＝0.002 3），中位OS分別為21.3個月和19.9個月（P＝0.077），貝伐單抗組的生存獲益均明顯優(yōu)于安慰劑組。然而最重要的是，當貝伐單抗給藥至疾病進展后，PFS 的差別更加明顯（10.4 個月vs. 7.9 個月，P＝0.000 1）。此后，由西班牙消化道腫治療協(xié)作組提出了晚期結(jié)腸癌的維持治療策略［12］，旨在比較mCRC 患者使用XELOX 方案誘導化療聯(lián)合貝伐單抗治療后，貝伐單抗單藥或貝伐單抗聯(lián)合XELOX 方案作為維持治療的安全性和有效性。研究者最終發(fā)現(xiàn)，兩組之間的PFS、OS和RR（Response rate，有效率）沒有顯著的統(tǒng)計學意義，但是聯(lián)合方案的腹瀉、手足綜合征和神經(jīng)病變等毒性發(fā)生率明顯高于單藥組。這個研究提示一線使用XELOX 聯(lián)合貝伐單抗誘導化療后使用貝伐單抗進行單藥維持治療是一個適當?shù)倪x擇。

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合性IgG1型抗表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）單抗，能與多種癌細胞表面的EGFR特異性結(jié)合。兩者特異性結(jié)合后，能阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，從而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡。COIN-B 試驗提出了西妥昔單抗作為維持治療的挑戰(zhàn)并進行了研究［13］。該研究納入的是之前沒有接受化療的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，患者按1∶1隨機分配至FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗化療12周后間歇停藥組或持續(xù)用西妥昔單抗維持治療組。鑒于西妥昔單抗的獲益人群為KRAS野生型患者，因此研究者只對169 例KRAS 野生型患者的結(jié)果進行了匯報。結(jié)果主要的研究終點為10個月無失敗存活率（Failure-free survival，F(xiàn)FS），維持治療組FFS為52%，高于間歇組的50%；中位無失敗生存期分別為14.3個月和12.2個月；最常見的3/4級不良事件是皮疹、中性粒細胞減少、腹瀉和嗜睡，兩組的發(fā)生率相當。因此，化療很短的時間后應(yīng)用西妥昔單抗維持治療或在疾病進展后再化療，將是使EGFR依賴性腫瘤患者獲益的一種模式。

2.2 聯(lián)合靶向藥物的維持治療

鑒于單藥貝伐單抗的維持治療已取得了令人鼓舞的結(jié)果［10-11］，而且臨床前研究表明，EGFR和血管表皮生長因子受體（Vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR）通路的雙重抑制可能導致超級相加抗腫瘤效應(yīng)［14-15］；業(yè)已證明，在非小細胞肺癌中，貝伐單抗與EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼的結(jié)合是有效的維持治療方案［16］；隨后，這種維持治療策略在mCRC的Ⅱ期研究中取得了較有前景的結(jié)果。因此，研究者們開始設(shè)想聯(lián)合雙靶向藥物作為mCRC維持治療的Ⅲ期臨床試驗［17］。未經(jīng)治療的mCRC患者使用18周的化療＋貝伐單抗的雙重治療，治療后腫瘤未進展的患者隨機分為貝伐單抗＋厄洛替尼組（A組）或單藥貝伐單抗組（B組），直到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用。結(jié)果，兩組的中位PFS分別為5.7個月和4.2 個月（P＝0.19），兩組的總OS 亦沒有差別。因此，mCRC的一線化療后使用貝伐單抗中聯(lián)合厄洛替尼的維持治療并未顯著提高PFS。而隨后的DREAM（OPTIMOX3）研究設(shè)計了相同的維持治療方案，結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼組與貝伐單抗單藥維持治療組的PFS 分別為5.8 個月和4.6個月，聯(lián)合治療組延長了1.2 個月（P＝0.004 5），而OS 并無差別，分別為28.50個月和27.90個月（P＞0.05），但是聯(lián)合組的患者的3/4度腹瀉（9%vs.＜1%）和3度皮膚毒性（19%vs.0）的發(fā)生率是明顯增加的。這些研究提示，mCRC 一線標準治療后，貝伐單抗的維持治療暫時不考慮聯(lián)合其他酪氨酸激酶抑制劑。

3 化療聯(lián)合靶向藥物的維持治療

mCRC 的一線或二線標準化療中加入貝伐單抗可以提高PFS和OS［18-19］，但是貝伐單抗作與化療藥物聯(lián)合用作維持治療的作用仍然是具有爭議的［20］。

在MACRO 試驗中，在6 個周期的XELOX＋貝伐單抗方案之后，獲得緩解的患者隨機進入繼續(xù)接受XELOX＋貝伐單抗治療組或單用貝伐單抗組，兩組均用藥至疾病進展。就PFS、OS和RR來說，兩組是相似的，分別為10.3個月vs.9.7個月、23.4個月vs.21.6個月、62%vs.59%，但應(yīng)用貝伐單抗組的3/4 級手足綜合征（12%vs.7%）和神經(jīng)性病變（25%vs.8%）更少見，表明與持續(xù)性治療相比，使用貝伐單抗的維持治療并未給患者造成不利影響［12］。而在CONcePT研究中，患者隨機分配至mFOLFOX-6 聯(lián)合貝伐單抗持續(xù)給藥或者進入4 個月mFOLFOX-6聯(lián)合貝伐單抗治療后，使用5-FU/LA聯(lián)合貝伐單抗維持治療組。與持續(xù)性奧沙利鉑組相比，間歇式奧沙利鉑組獲得了更好的至治療失敗時間（Time to treatment failure，TTF）（5.6個月vs.4.2個月，P＝0.025）和PFS（12個月vs.7.3個月，P＝0.044），患者的副作用更少，表明貝伐單抗＋5-FU/LA的維持治療是可行的。隨后，來自土耳其的Turkish Oncology Group Trial 研究同樣揭示了貝伐單抗與單化療藥物的維持治療藥與貝伐單抗與聯(lián)合化療藥物的維持治療［21］。在該研究中，對貝伐單抗＋XELOX 誘導治療后，使用貝伐單抗＋卡培他濱（B組）維持治療與一線應(yīng)用貝伐單抗＋XELOX（A組）直到疾病進展進行了對比。主要的研究終點是PFS；次要的研究終點包括OS、客觀反應(yīng)率（Objective response rate，ORR）和安全性。結(jié)果提示，兩組的治療依從性相似；B 組的中位PFS 顯著長于A 組（11.0 個月vs. 8.3 個月，P＝0.002）；兩組的ORR（66.7% vs. 59.0%，P＝0.861）和OS（23.8 個月vs. 20.2 個月，P＝0.100）沒有顯著性差異；兩組患者對治療都是可以耐受的，最常見的3/4 級治療相關(guān)的不良事件（B 組vs.A 組）為疲勞（16.1%vs.6.6%）、腹瀉（11.3%vs.3.3%）、厭食癥（11.3%vs.3.3%）和神經(jīng)性病變（8.1%vs.1.6%）。2013 年，荷蘭結(jié)直腸癌組的Ⅲ期CAIRO3研究，再次將貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱作為維持治療與空白治療相對照。該研究將接受6 個周期的XELOX＋貝伐單抗治療后病情穩(wěn)定或改善的患者，隨機分為觀察組（A 組）或卡培他濱＋貝伐單抗3 周1 次維持治療組（B組），疾病進展后再次應(yīng)用XELOX＋貝伐單抗方案。該研究的主要終點PFS2（疾病進展后再次治療的PFS）是顯著獲益的（8.5 個月vs.11.7 個月，P＜0.000 1），次要終點PFS1（初始治療的PFS）（4.1個月vs.7.4個月，P＜0.000 1）、TTP2（疾病進展后再次治療的TTP）（11.5 個月vs.15.4 個月，P＜0.000 1）也是顯著改善的。但是，該研究的另一個次要終點OS（18.1 個月vs.21.6 個月，P＝0.22）并未獲得顯著改善。CAIRO3 研究無疑是結(jié)直腸癌維持治療領(lǐng)域中一個里程碑，它明確告訴我們，維持治療可以確定延緩疾病的進展，但不是所有的患者可以把這個PFS獲益轉(zhuǎn)化成OS的獲益。因此，我們需要進一步去發(fā)現(xiàn)一些分子標志或臨床標志以區(qū)分患者，分析哪些患者能從維持治療中獲益，而哪些不能，這樣可以使那些不能獲益的患者避免不必要的維持治療，這也是當代個體化治療的迫切需求。此外，正在進行的Ⅲ期AIO 0207 研究將繼續(xù)探討貝伐珠單抗加或不加化療藥物的維持治療方案，我們對結(jié)果拭目以待。

4 結(jié)語

對于mCRC 患者，一線治療獲益后的維持化療為患者提供了低毒、有效的治療方案。但是關(guān)于維持治療方案的選擇，目前仍未有一致的意見。本文的分析提示，貝伐單抗單藥應(yīng)用或與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)用，似乎是一個不錯的選擇，但仍需要進一步研究闡明其在維持治療中的作用。

［1］ O’Neil BH，Goldberg RM.Innovations in chemotherapy for metastatic colorectal cancer：an update of recent clinical trials［J］.Oncologist，2008，13（10）：1074-1083.

［2］ Hochster HS.Stop and go：yes or no?［J］.J Clin Oncol，2009，27（34）：5677-5679.

［3］ Tournigand C，Cervantes A，F(xiàn)iger A，et al.OPTIMOX1：a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer：a GERCOR study［J］.J Clin Oncol，2006，24（3）：394-400.

［4］ Chibaudel B，Maindrault-Goebel F，Lledo G，et al.Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study［J］.J Clin Oncol，2009，27（34）：5727-5733.

［5］ Li YH，Luo HY，Wang FH，et al. Phase Ⅱstudy of capecitabine plus oxaliplatin（XELOX）as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136（4）：503-510.

［6］ de Gramont A，Buyse M，Abrahantes JC，et al. Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25（22）：3224-3229.

［7］ Waddell T，Gollins S，Soe W，et al. Phase Ⅱstudy of short-course capecitabine plus oxaliplatin（XELOX）followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer：XelQuali study［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（5）：1111-1117.

［8］ Nakayama G，Kodera Y，Yokoyama H，et al. Modified FOLFOX6 with oxaliplatin stop-and-go strategy and oral S-1 maintenance therapy in advanced colorectal cancer：CCOG-0704 study［J］.Int J Clin Oncol，2011，16（5）：506-511.

［9］ Park JW，Kerbel RS，Kelloff GJ，et al.Rationale for biomarkers and surrogate end points in mechanism-driven oncology drug development［J］.Clin Cancer Res，2004，10（11）：3885-3896.

［10］ Tyagi P，Grothey A. Commentary on a phase Ⅲtrial of bevacizumab plus XELOX or FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer：the NO16966 trial［J］.Clin Colorectal Cancer，2006，6（4）：261-264.

［11］ Saltz LB，Clarke S，Diaz-Rubio E，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer：a randomized phase Ⅲstudy［J］.J Clin Oncol，2008，26（12）：2013-2019.

［12］ Diaz-Rubio E，Gomez-Espana A，Massuti B，et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer：the phase ⅢMACRO TTD study［J］.Oncologist，2012，17（1）：15-25.

［13］ Wasan H，Meade AM，Adams R，et al.Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer（COIN-B）：a randomised phase 2 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（6）：631-639.

［14］ Poindessous V，Ouaret D，El OK，et al. EGFR- and VEGF（R）-targeted small molecules show synergistic activity in colorectal cancer models refractory to combinations of monoclonal antibodies［J］.Clin Cancer Res，2011，17（20）：6522-6530.

［15］ Schicher N，Paulitschke V，Swoboda A，et al. Erlotinib and bevacizumab have synergistic activity against melanoma［J］.Clin Cancer Res，2009，15（10）：3495-3502.

［16］ Johnson BE，Kabbinavar F，F(xiàn)ehrenbacher L，et al.ATLAS：randomized，double-blind，placebo-controlled，phase ⅢB trial comparing bevacizumab therapy with or without erlotinib，after completion of chemotherapy，with bevacizumab for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2013，31（31）：3926-3934.

［17］ Johnsson A，Hagman H，F(xiàn)rodin JE，et al.A randomized phase Ⅲtrial on maintenance treatment with bevacizumab alone or in combination with erlotinib after chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer：the Nordic ACT Trial［J］.Ann Oncol，2013，24（9）：2335-2341.

［18］ Giantonio BJ，Catalano PJ，Meropol NJ，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin（FOLFOX4）for previously treated metastatic colorectal cancer：results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200［J］.J Clin Oncol，2007，25（12）：1539-1544.

［19］ Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W，et al. Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

［20］ Jenab-Wolcott J，Giantonio BJ. Antiangiogenic therapy in colorectal cancer：where are we 5 years later?［J］.Clin Colorectal Cancer，2010，9（Suppl 1）：S7-S15.

［21］ Yalcin S，Uslu R，Dane F，et al. Bevacizumab＋capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab＋XELOX treatment in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer：phase Ⅲ‘Stop and Go’study results：a Turkish Oncology Group Trial［J］.Oncology：Basel，2013，85（6）：328-335.