李 莉 田發(fā)發(fā)

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南長(zhǎng)沙 410008

目前腦梗死的病因大部分為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓，其中部分與合并有2 型糖尿病血管高危因素有關(guān)。 在臨床治療和觀察中，2 型糖尿病患者發(fā)生急性腦梗死后治療效果較無(wú)2 型糖尿病的患者治療效果差。 目前腦梗死的治療多采用抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、抗自由基、改善腦缺血、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等綜合治療方法[1]。 脂微球前列地爾不僅具有抑制血小板凝聚、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞藥理作用，還對(duì)末梢循環(huán)障礙有較好的治療效果[2]。 本研究給予60 例腦梗死合并2 型糖尿病患者脂微球前列地爾注射液（該藥系前列地爾脂微球載體靶向制劑）治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2011 年8 月～2012年7 月收治的腦梗死合并2 型糖尿病的患者60 例，均符合全國(guó)第四屆腦血管會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，發(fā)病至治療時(shí)間均在72 h 之內(nèi)，并滿(mǎn)足下列條件：①經(jīng)頭顱CT 或MRI 確診；②頸部血管彩超提示有頸部動(dòng)脈硬化斑塊形成；③無(wú)全身嚴(yán)重并發(fā)癥（尤其是心肝、腎功能不全）。2 型糖尿病患者均符合WHO 糖尿病專(zhuān)家委員會(huì)提出診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999年），經(jīng)口服降糖藥或者胰島素，使血糖控制在空腹小于8.0mmol/L，餐后2 h 小于10.0 mmol/L，病程大于2 年。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①起病在6 h 內(nèi)，予以溶栓治療的患者；②合并房顫，風(fēng)濕性心臟病的患者； ③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS） 小于4 分或大于15 分和由于其他原因如股骨頭壞死、關(guān)節(jié)融合等影響NIHSS 真實(shí)評(píng)分的病例。將60 例患者隨機(jī)分為脂微球前列地爾聯(lián)合常規(guī)藥物組（治療組）30例和常規(guī)藥物組（對(duì)照組）30 例。治療組中男20 例，女10 例，平均年齡（54.7±5.3）歲；對(duì)照組中男18 例，女12 例，平均年齡（53.2±3.9）歲。 本研究取得所有患者知情同意，且通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方法

兩組均給予糖尿病基礎(chǔ)治療。 治療組用脂微球前列地爾注射液（商品名為曼新妥，10 μg/支，批號(hào)201001024，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司）10 μg（2 mL）加入0.9%生理氯化鈉溶液250 mL，靜滴，1 次/d，連用14 d 為1 個(gè)療程。 同時(shí)進(jìn)行常規(guī)抗栓治療， 即服用拜阿司匹林片 （批號(hào)BJ04827）100 mg，口服，每晚1 次；阿托伐他汀片（批號(hào)1137043）20 mg，口服，每晚1 次；尼莫同片（批號(hào)BJ04657）30 mg，口服，每天3 次；依達(dá)拉奉（批號(hào)80-110301）30 mg，靜滴，2 次/d； 金輸（銀杏葉制劑）（批號(hào)110913）20 mL，靜滴，1 次/d。 對(duì)照組只進(jìn)行常規(guī)抗栓治療，方案同上。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

入院后檢測(cè)兩組患者各項(xiàng)基礎(chǔ)生理指標(biāo)，并于次日清晨空腹抽靜脈血10 mL， 同日早餐后2 h 抽靜脈血5 mL，分別檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、空腹及餐后2 h 血胰島素、C 肽，分析兩組各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果。

依據(jù)NIHSS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和Barthel 指數(shù)（BI）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，由神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)醫(yī)師在患者入院時(shí)及治療后7、14 d 時(shí)各評(píng)分1 次并記錄，用于觀察患者神經(jīng)功能缺損情況。 觀察患者入院時(shí)機(jī)治療后14 d 時(shí)血液流變學(xué)指標(biāo)，即全血比黏度、血漿比黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等變化，并對(duì)兩組進(jìn)行療效比較。 同時(shí)，根據(jù)全國(guó)第4 屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》及《臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[3-4]，分別于治療前和治療后14 d 對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)定，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：①基本痊愈：評(píng)分減少90%～100%，病殘程度0 級(jí)；②顯著進(jìn)步：評(píng)分減少45%～＜90%，病殘程度1～3 級(jí)；③進(jìn)步：評(píng)分減少18%～＜45%；④無(wú)變化：評(píng)分減少或增加＜18%；⑤惡化：評(píng)分增加≥18%。 同時(shí)觀察患者的不良反應(yīng)。 總有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理， 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用方差分析，兩獨(dú)立樣本比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用兩配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征比較

治療前兩組在病程、體重指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、TC、TG、Cr、BUN、 空腹及餐后2 h 胰島素、C 肽值方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后NIHSS 及BI 評(píng)分比較

治療前， 兩組NIHSS 評(píng)分和BI 評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 治療組患者用藥后7、14 d 的NIHSS 評(píng)分降低，BI 評(píng)分升高， 與治療前相比差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.01）。對(duì)照組患者用藥后7、14 d 的NIHSS 評(píng)分降低，BI 評(píng)分升高，與治療前相比，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.01）。用藥后7、14 d 時(shí)，治療組與同期對(duì)照組NIHSS 評(píng)分和BI 評(píng)分相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

與治療前比較，治療組治療后14 d 全血比黏度、血漿比黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)明顯降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）；對(duì)照組治療后較治療前無(wú)明顯變化（P ＞0.05），治療組治療后效果顯著優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05）。 見(jiàn)表3。

2.4 兩組臨床療效比較

治療組總有效率為93.3%，高于對(duì)照組（76.6%），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)

治療組有1 例在用藥注射后第3 天注射部位出現(xiàn)紅腫反應(yīng)，應(yīng)用硫酸鎂濕敷后好轉(zhuǎn)，未影響治療，對(duì)照組無(wú)一例發(fā)生不良反應(yīng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

2 型糖尿病患者發(fā)生腦梗死后致殘率及致死率均較非糖尿病患者高。 糖尿病患者主要病理改變是合并微血管病變和動(dòng)脈血管壁的硬化， 糖尿病存在血液流變學(xué)的異常，包括紅細(xì)胞和血小板聚集性增加， 紅細(xì)胞變形性下降，纖維蛋白原增加，發(fā)生腦梗死概率大。 發(fā)生腦梗死時(shí)缺血區(qū)內(nèi)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2明顯減少，則血小板功能亢進(jìn)， 血小板黏附及聚集進(jìn)一步加強(qiáng)， 多種促裂素釋放，TXA2相對(duì)增多，纖維蛋白原增加，血凝機(jī)制亢進(jìn)，進(jìn)一步加劇缺血半暗帶發(fā)展致腦梗死[5-6]。

前列地爾的藥理作用有以下幾個(gè)方面：①可升高血管平滑肌內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（CAMP），抑制血管交感神經(jīng)，使血管平滑肌擴(kuò)張，改善梗死區(qū)的血液供應(yīng)，而不發(fā)生腦缺血現(xiàn)象；②通過(guò)激活腺昔酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)的含量升高，同時(shí)抑制血栓素的釋放，從而達(dá)到抑制血小板聚集、防止血栓形成的目的；③增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度，改善微循環(huán)；④減少自由基的生成，阻止自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，進(jìn)而防止動(dòng)脈硬化的形成[7-8]。 因此，脂微球前列地爾在治療腦梗死合并2 型糖尿病的患者中可以防止缺血和進(jìn)一步血栓形成，使得神經(jīng)功能最大限度得到保存，同時(shí)也可改善微循環(huán)，對(duì)合并糖尿病周?chē)懿∽円灿幸欢ǒ熜А?/p>

表1 兩組臨床特征比較（s）

表1 兩組臨床特征比較（s）

注：BMI：體重指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；1 mm Hg = 0.133 kPa

對(duì)照組（n = 30）治療組（n = 30）8.24±1.23 7.35±1.32 24.04±2.31 24.32±2.73 132.45±3.01 141.21±2.87 76.34±1.56 81.34±1.34 4.78±0.21 5.03±0.18 1.82±0.13 2.03±0.19組別 BUN（mmol/L） Cr（μmol/L） 胰島素-0（μU/mL） 胰島素-2 h（μU/mL） C 肽-0（μg/L） C 肽-2 h（μg/L）對(duì)照組（n = 30）治療組（n = 30）6.98±0.82 6.34±0.47 91.32±6.45 88.45±4.35 5.01±0.56 4.53±0.65 21.09±2.12 18.83±2.33 2.15±0.34 2.43±0.43 4.04±0.35 3.89±0.43

表2 兩組治療前后NIHSS 及BI 評(píng)分比較（分，s）

表2 兩組治療前后NIHSS 及BI 評(píng)分比較（分，s）

注： 與本組治療前比較，△P ＜0.01； 與對(duì)照組同期比較，#P ＜0.05；NIHSS：神經(jīng)功能缺損評(píng)分；BI：Bathel 指數(shù)

治療組（n = 30）治療前治療后7 d治療后14 d對(duì)照組（n = 30）治療前治療后7 d治療后14 d 6.89±3.76 4.50±3.11△#3.18±2.29△#48.56±19.25 59.78±19.68△#70.16±20.12△#6.75±6.05 5.01±5.56△4.42±5.18△49.78±32.14 55.89±31.16△62.40±31.86△

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較（s）

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較（s）

注：與本組治療前比較，△P ＜0.01；與對(duì)照組同期比較，#P ＜0.05

血漿比黏度（mPa·s）紅細(xì)胞壓積（L/L）纖維蛋白原（g/L）紅細(xì)胞聚集指數(shù)治療組（n = 30）治療前治療后14 d對(duì)照組（n = 30）治療前治療后14 d 6.0±0.7 4.6±0.4△#1.91±0.32 1.56±0.51△#0.53±0.03 0.47±0.08△#5.3±2.0 3.7±2.6△#2.1±0.5 1.3±0.6△#6.1±0.9 6.2±1.1 1.83±0.46 1.77±0.52 0.52±0.02 0.49±0.05 5.2±1.8 5.3±1.3 2.0±0.7 1.9±0.3

表4 兩組臨床療效比較（n）

然而，雖然前列地爾有很好的治療作用，但由于它首次經(jīng)過(guò)肺循環(huán)時(shí)在氧化酶的作用下即被代謝，從而大大降低其生物活性，且用藥劑量過(guò)大會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、注射部位疼痛和血管刺激癥狀等不良反應(yīng)，極大地限制了其臨床應(yīng)用。 本研究中治療組患者所用藥物是將前列地爾封入直徑僅0.2 μm 的脂微球中，避免其在肺內(nèi)失活，減少藥物對(duì)血管的刺激，從而使其在體內(nèi)的活性時(shí)間延長(zhǎng)，最終具有高效、低不良反應(yīng)、高選擇性及靶向性等優(yōu)點(diǎn)[9]。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用脂微球前列地爾注射液治療腦梗死合并2 型糖尿病患者后，患者的NIHSS 評(píng)分較治療前顯著降低（P ＜0.05），且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0.05），BI 評(píng)分在使用脂微球前列地爾治療后顯著升高，且治療組升高幅度高于對(duì)照組（P ＜0.05）， 表明脂微球前列地爾能有效改善急性腦梗死合并2型糖尿病患者的神經(jīng)功能缺損情況。 同時(shí)治療組患者在血液流變學(xué)指標(biāo)，即全血比黏度、血漿比黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等結(jié)果的數(shù)值顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05），說(shuō)明脂微球前列地爾有降低血液黏度的功效，同時(shí)，加用此藥后臨床的治療效果得到了顯著的提高（P ＜0.05），且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，脂微球前列地爾能有效改善急性腦梗死合并2 型糖尿病的神經(jīng)功能缺損，具有良好的安全性、可靠性，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 宋一峰.152 例腦梗死合并糖尿病臨床分析[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，15（4）：344.

[2] Toyota T.Lipo-PGE1，a new lipid-encapsulated preparation of prostagl andin E1：Placebo and prostaglandin E1 controlled multicenter trials in patients with diabetic neuropathy and legulcers [J]. Prostaglandin，1993，46（5）：453.

[3] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）[J].中華神經(jīng)外科雜志，1996，29：381-383.

[4] 孫傳興.臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M].2 版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2002：410.

[5] 潘家祜，張磊.腦梗死的藥物治療[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，1999，18（4）：233-235.

[6] 吳孝田.前列地爾治療老年椎動(dòng)脈性眩暈的效果觀察[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2005，25（8）：916-917.

[7] Korosue K，Kondoh T，Ishikawa A，et al. Clinical and hemodynamic effects of lipo PGE1 in cerebral infarction[J].No Shinkei Geka，1988，16：819-826.

[8] Komaba Y，Kitamura S，Terashi A. Effect of prostaglandin E1 on cerebral blood flow in patients with chronic cerebral infarction [J]. Intern Med，1998，37：841-846.

[9] 趙中.脂微前列腺素E1 對(duì)腦梗死患者血清VEGF，NO 水平調(diào)節(jié)的臨床研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2004，21：74.