中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組

執(zhí)筆：江家驥、董菁、葉勝龍

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。中國近年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）》都強(qiáng)調(diào)了肝癌患者抗病毒治療的重要性，但未對此作深入而具體的闡述。《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治療可延緩HCC的發(fā)生。有鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組召開了3次專題討論會，系統(tǒng)收集并分析了現(xiàn)有的關(guān)于HCC綜合治療中抗病毒治療的臨床研究文獻(xiàn)，回顧了HCC治療中抗病毒藥物臨床應(yīng)用的進(jìn)展，依據(jù)現(xiàn)有的病毒相關(guān)性HCC抗病毒治療的循證醫(yī)學(xué)臨床資料，綜合部分專家的意見，按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級GRADE系統(tǒng)（表1）進(jìn)行細(xì)化和補(bǔ)充，針對這些患者抗病毒治療的應(yīng)用，最終提出《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議》（表2），供國內(nèi)同道參考，以期在臨床實踐過程中依據(jù)新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行修改和更新，進(jìn)一步完善《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》。

表1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級的GRADE系統(tǒng)

表2 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）/丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議

1 HBV/HCV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用抗病毒治療的總體目標(biāo)（表2的建議1）

病毒相關(guān)性HCC是一種多步驟發(fā)生的疾病：HBV/HCV通過病毒-免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致肝臟組織炎性壞死-修復(fù)反復(fù)發(fā)生，或通過病毒編碼蛋白/整合后病毒基因異常編碼蛋白對細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生影響，從而逐步造成HCC的發(fā)生。HCC復(fù)發(fā)分為早期復(fù)發(fā)（術(shù)后2年）或晚期復(fù)發(fā)（術(shù)后2年后）。早期復(fù)發(fā)多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移所致，晚期復(fù)發(fā)多是在肝硬化基礎(chǔ)上的腫瘤再發(fā)。在HBV/HCV相關(guān)性肝硬化基礎(chǔ)上，病毒的活躍復(fù)制不僅導(dǎo)致HCC的發(fā)生或復(fù)發(fā)，同時也是各種終末期肝病事件發(fā)生的危險因素。

1.1 HBV相關(guān)性HCC發(fā)生率和生存率 HBV慢性感染是HCC發(fā)生的主要病因之一。臺灣地區(qū)自然史研究顯示，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的HCC發(fā)生率為（403～ 470）/100000[1,2]。 導(dǎo) 致 HBV 相 關(guān) 性HCC發(fā)生的病毒學(xué)因素包括HBV DNA水平、HBeAg持續(xù)陽性時間、病毒基因型、C區(qū)啟動子變異和X基因變異等[3]。Ishikawa[4]總結(jié)了HBV相關(guān)性HCC的特征：（1）HCC發(fā)生與HBV DNA水平有關(guān)；（2）高HBV DNA水平患者發(fā)展至HCC所需要的時間短于低HBV DNA水平的患者；（3）抗病毒治療可減少HCC發(fā)生率；（4）HBV基因型C型感染者的HCC發(fā)生率高于B型感染者；（5）基因型B型HBV相關(guān)性HCC多發(fā)生在非肝硬化基礎(chǔ)上，且多伴有衛(wèi)星灶[5]。肝硬化是HCC發(fā)生的一個獨立危險因素，HBV相關(guān)性肝硬化患者HCC發(fā)生率為（820～2247）/100000[5]。Fattovich等[6]分析HBV感染自然史資料時提到肝硬化患者5年內(nèi)HCC發(fā)生率，其中西歐和美國為10%，東亞為17%，存在一定的人種特異性差異。

HBV相關(guān)性HCC患者生存率較低，與HCC高復(fù)發(fā)率有關(guān)。HCC外科根治術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為50%～70%[7]。多種因素與HBV相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)有關(guān)，除腫瘤大小、分期、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平和肝硬化程度外，HBeAg是否陽性及HBV DNA載量與之密切相關(guān)[8]。早期復(fù)發(fā)與腫瘤分期和生物學(xué)特性有關(guān)，晚期復(fù)發(fā)與肝臟基礎(chǔ)疾病有關(guān)[9]。Chen等[10]總結(jié)REVEAL-HBV研究后提出HBV DNA載量與HCC病死率呈正相關(guān)，且具有明確的量效關(guān)系。HBV DNA＞105copies/mL時，HCC患者病死率的相對危險度（relative risk，RR）為11.2 [95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）：3.6～35]。HBV相關(guān)性HCC主要死亡原因包括肝功能衰竭、消化管出血、肝性腦病和肝腎綜合征等肝病終末期事件，這些與HBV的活躍復(fù)制密切相關(guān)。

患者HBV DNA水平是HCC發(fā)生和復(fù)發(fā)以及患者死亡的危險因素，降低HBV DNA水平是HBV相關(guān)性HCC二級和三級預(yù)防的關(guān)鍵因素之一。因此，抑制HBV復(fù)制，控制炎性活動，將有助于提高HBV相關(guān)性HCC患者的總體生存率。

1.2 HCV相關(guān)性HCC發(fā)生率 HCV感染與HCC發(fā)生密切相關(guān)。目前全世界有（1.3～2.1）億HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者中有10%～40%將進(jìn)展至肝硬化，1%～5%進(jìn)展至HCC。HCV慢性感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）是普通人群的15～20倍，HCV感染者在30年隨訪中的HCC發(fā)生率為1%～3%，HCV相關(guān)性肝硬化患者每年HCC發(fā)生率為1%～4%[3]。抗HCV陽性率在HCC患者中的分布具有地區(qū)性差異：意大利為44%～66%，法國為27%～58%，西班牙為60%～75%，日本為80%～90%，中國約10%[3]。與HCC發(fā)生相關(guān)的HCV病毒學(xué)因素包括血清病毒HCV RNA陽性和病毒基因型（HCV 1b）。El–Serag[3]總結(jié)近年來的研究時指出，現(xiàn)有證據(jù)表明任何水平的血清HCV RNA都是HCC發(fā)生的重要危險因素，清除HCV將降低HCC發(fā)生率。

HCV RNA水平與HCC復(fù)發(fā)具有一定的相關(guān)性。早年的研究提示，HCV高復(fù)制水平與HCC術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)[11]。最近，Shindoh等[12]報道了一項隨訪時間為5年的研究，共370例Child-Pugh A級患者接受了根治性切除手術(shù)，按照病毒載量分為高載量組（HCV RNA＞5.3 log10U/mL）和低載量組（HCV RNA≤5.3 log10U/mL），高載量組和低載量組的5年無病生存率（disease-free survival，DFS）分 別 為 57.7%和76.6%（P＜0.001）。多因素回歸分析提示，HCV高載量是HCC復(fù)發(fā)的危險因素[HR為1.87（95% CI：1.41～2.48），P＜0.001]，說明對于手術(shù)切除的HCC患者來說，HCV低載量預(yù)示著較好的遠(yuǎn)期預(yù)后[12]。

總之，HCV高載量和基因型1b與HCC發(fā)生密切相關(guān)，抗病毒治療有可能減少HCC復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期。

2 HBV相關(guān)性HCC抗病毒治療應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2.1 HBV相關(guān)性HCC的三級預(yù)防 抗HBV藥物目前有2類，即干擾素α（interferon α，IFN α）和核苷（酸）類似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs），有助于改善HBV相關(guān)性HCC患者的生活質(zhì)量，提高生存率。

2.1.1 NAs（表2的建議2） 目前國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）、恩替卡韋（entecavir，ETV）和替比夫定（L-thymidine，LDT）用于抗HBV的治療，替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）預(yù)計也將很快進(jìn)入中國市場。

應(yīng)用NAs可以提高HBV相關(guān)性HCC生存率。Chan等[13]的小樣本回顧性研究提示，NAs組與對照組的腫瘤復(fù)發(fā)率相近，但前者的DFS較高。最近，Wu等[14]報道了HBV相關(guān)性HCC根治術(shù)后應(yīng)用NAs的大樣本隊列研究，收集了2003—2010年臺灣地區(qū)100938例HCC患者，其中4569例HBV相關(guān)性HCC患者接受了根治術(shù)治療，對照組4051例未接受NAs治療，518例患者術(shù)后接受了NAs治療（不含ADV）。隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，NAs組復(fù)發(fā)率為20.5%，對照組為43.6%（P＜0.001）；NAs組總體病死率為10.6%，對照組為28.3%（P＜0.001）。該研究還發(fā)現(xiàn)，NAs組6年HCC復(fù)發(fā)率為45.6%，對照組為54.6%（P＜0.001）；NAs組6年總體死亡率為29.0%，對照組為42.4%（P＜0.001）。COX回歸分析提示，應(yīng)用NAs是降低HCC復(fù)發(fā)的獨立因素[HR為0.67（95% CI：0.55～0.81），P＜0.001][14]。

臨床隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）也提示，NAs可改善HBV相關(guān)性HCC患者的肝功能，提高生存率。Jang等[15]在經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后，將患者進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組給予LAM治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAM組（36例）中僅有1例（2.8%）在術(shù)后出現(xiàn)HBV活躍復(fù)制所致的肝臟炎性反應(yīng)，而對照組（37例）中則有11例（29.7%）（P＝0.002）。該研究認(rèn)為，LAM可降低患者因TACE后炎性反應(yīng)誘發(fā)慢性肝衰竭的風(fēng)險[15]。Koda等[16]報道隨訪期間NAs組平均Child-Pugh積分明顯低于對照組（P＝0.023），2組之間累積無復(fù)發(fā)生存率（cumulative recurrent-free survival rate）無區(qū)別，但NAs組累積生存率（cumulative survival rate）明顯高于對照組（P＝0.02）。因此，該研究提出NAs藥物可通過間接保護(hù)余肝功能而提高患者的生存率[16]。此外，Cheng等[17]報道胸腺肽α1與NAs聯(lián)合治療組和對照組的平均復(fù)發(fā)時間分別為7.0和5.0個月（P＝0.0052），提示胸腺肽α1與NAs聯(lián)合治療可作為輔助治療的選擇方案之一。

Meta分析提示，HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可降低死亡率。Wong等[18]收集了9個隊列研究的551例患者，其中204例應(yīng)用NAs，結(jié)果證實NAs組HCC復(fù)發(fā)率（55%）低于對照組（58%）（P＝0.04），比值比（odds ratio，OR）為0.59（95% CI：0.35～0.97）；就總體死亡率而言，NAs組（38%）明顯低于對照組（42%）（P＜0.001），OR為0.27（95% CI：0.14～0.50）；就抗病毒效果而言，NAs組治療1年時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為87%～100%，治療2年時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為22%～73%；服用LAM患者的耐藥率為14%～39%，而對于出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者可加用ADV或換用ETV予以控制。

2.1.2 IFN α（表 2的建議 3） IFN α 具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，在臨床應(yīng)用中既有抗腫瘤作用，又有抗病毒作用，因此被認(rèn)為既具有預(yù)防早期復(fù)發(fā)的作用，又具有預(yù)防晚期復(fù)發(fā)的作用。Sun等[19]的RCT研究是在HCC根治術(shù)后將患者隨機(jī)分為IFN α治療組（118例）和對照組（118例），治療18個月時IFN α治療組復(fù)發(fā)率為36.4%，對照組為49.2%（P＝0.0485）；停用IFN α后隨訪18個月，IFN α組復(fù)發(fā)率為32.9%，對照組為23.2%（P＝0.2292）。Lo等[20]的 RCT 研究在患者切除HCC病灶后，將相同TNM分期者隨機(jī)分為IFN α治療組[治療方案為IFN α-2b 10 mU/m2，3次/周，療程為16周]和對照組，5年隨訪結(jié)束時，IFN α治療組有20%（8/40）的患者死亡或接受肝移植，對照組為33%（13/40）；IFN α治療組1、3和5年生存率分別為97%、79%和79%，對照組分別為85%、70%和61%，2組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.137）；但對于TNM分期為Ⅲ/ⅣA的患者，IFN α治療組的1、3和5年生存率分別為95%、68%和68%，對照組分別為68%、47%和24%，2組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.038）。

總之，HBV相關(guān)性HCC患者在接受根治術(shù)后應(yīng)用IFN α有助于提高患者的生存率，用藥期間可降低HCC復(fù)發(fā)率。

2.2 HBV相關(guān)性HCC的二級預(yù)防（表2的建議4） 抗病毒治療可減少CHB及其相關(guān)性肝硬化患者的HCC發(fā)生率。Liaw等[21]報告的NUCB4006研究觀察了651例病理診斷為肝硬化的患者，其中436例接受LAM治療，215例為對照組；平均隨訪32個月，隨訪結(jié)束時LAM組中有17例（3.9%）診斷為HCC，對照組有16例（7.4%），應(yīng)用LAM對HCC的HR為0.49（95%CI：0.25～0.99）。后續(xù)報告觀察了NUCB4006研究中28例亞太地區(qū)患者10年隨訪的結(jié)果，治療前這些患者均為重度肝纖維化（Ishak評分≥4分），其中5例（17.9%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，1例診斷為HCC[22]。因此，目前認(rèn)為抗HBV治療不能完全阻止HCC的發(fā)生，但可降低HCC發(fā)生率。

Meta分析研究證實，IFN α和NAs抗病毒治療可以顯著降低CHB患者的HCC發(fā)生率。Sung等[23]收集了12項研究的2742例CHB患者，分為IFN α治療組和對照組，Meta分析證實IFN α治療導(dǎo)致HCC發(fā)生率下降34%，RR為0.66（95% CI：0.48～0.89）；另有5項研究的2289例CHB患者被分為NAs治療組和對照組，NAs治療組HCC發(fā)生率下降78%，RR為0.22（95% CI：0.10 ～0.50）。Papatheodoridis等[24]系統(tǒng)性回顧了21項研究，包括3881例NAs治療組和534例對照組CHB患者，平均隨訪46個月，NAs組HCC發(fā)生率為2.8%，對照組為6.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.003）。

3 HCV相關(guān)性HCC抗病毒治療應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3.1 HCV相關(guān)性HCC的三級預(yù)防（表2的建議5和建議6） 回顧性研究提示，抗HCV治療將改善HCV相關(guān)性HCC患者的預(yù)后。Tanimoto等[25]回顧了38對（治療組與對照組患者按照性別、年齡和腫瘤直徑等因素進(jìn)行了1:1配對）HCV相關(guān)性HCC患者，在接受手術(shù)切除后，治療組采用標(biāo)準(zhǔn)治療（standard of care，SOC）即 peg-IFN α-2b（1.5μg/kg）聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組3年和5年生存率分別為100%和76.6%，對照組分別為91.7%和50.6%（P＜0.05），但2組之間的無復(fù)發(fā)生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.886）。

Meta分析結(jié)果證實，抗HCV治療可降低HCC復(fù)發(fā)率，提高生存率。Singal等[26]收集了10項臨床研究進(jìn)行Meta分析，共包括645例HCV相關(guān)性HCC患者，其中301例給予IFN α單用或聯(lián)合RBV治療，這些患者均為HCV相關(guān)性肝硬化患者，結(jié)果提示術(shù)后應(yīng)用IFN α可降低HCC復(fù)發(fā)率，OR為0.26（95% CI：0.15～0.45，P＜0.00001）；就5年生存率而言，6項研究的505例患者的結(jié)果顯示，IFN α治療是影響預(yù)后的正相關(guān)因素[OR為0.31（95% CI：0.21～0.46），P＜0.00001]。研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IFN α治療獲得持續(xù)病毒應(yīng)答（sustained viral response，SVR）的患者較未獲得SVR患者的HCC復(fù)發(fā)率明顯降低（P＝0.005），生存率顯著提高（P＝0.03）。Miyake等[27]的Meta分析選擇了原發(fā)腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，共納入5項臨床研究（2項為RCT研究，3項為非RCT研究）的355例患者，其中167例在根治術(shù)后接受IFN α治療，HCC復(fù)發(fā)率明顯下降[RR為0.33（95% CI：0.19～ 0.58），P＜ 0.0001]。

HCV RNA陽性HCC患者在接受肝移植術(shù)后，約50%的患者會出現(xiàn)類似急性肝炎的癥狀，其中30%的患者轉(zhuǎn)為CHC，這部分患者的病情進(jìn)展迅速，可在5年內(nèi)發(fā)展至肝硬化[28]。移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)除了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alamine aminotransferase，ALT） 和HCV RNA 升 高 以外，肝組織活檢提示進(jìn)展性纖維化是重要的抗病毒治療的指征。移植術(shù)后12個月內(nèi)進(jìn)行肝組織活檢，可以對病情進(jìn)展進(jìn)行預(yù)判，并作為是否開始抗HCV治療的重要依據(jù)；此后，在病情需要時再次進(jìn)行活檢，比較肝纖維化進(jìn)展程度，并作為治療依據(jù)[29,30]。

3.2 HCV相關(guān)性HCC的二級預(yù)防（表2的建議7） 對CHC患者進(jìn)行SOC干預(yù)可以減少HCV相關(guān)性HCC的發(fā)生。Yoshida等[31]收集了2890例CHC患者，均進(jìn)行了肝組織活檢，其中2400例接受了IFN α治療。多因素分析結(jié)果提示，IFN α治療是HCC發(fā)生的主要影響因素，其調(diào)整RR為 0.516（95% CI：0.358～ 0.742），獲得SVR患者的RR更是低至0.197（95% CI：0.099～ 0.392）。PERFECT研究[32]觀察了1865例接受了SOC（peg-IFN α-2b聯(lián)合RBV）治療的CHC患者，其中999例（53.5%）獲得SVR，隨訪發(fā)現(xiàn)5年HCC累積發(fā)生率在SVR組（1.1%）與未獲得SVR組（7.1%）之間存在明顯差異。HALT-C研究[33]是一項針對HCV相關(guān)性肝硬化或高度纖維化（Ishak評分≥3分）患者接受半量 peg-IFN α-2a（90μg）治療的長期研究，研究者觀察到經(jīng)48周治療獲得SVR的患者的HCC發(fā)生率明顯低于未獲得SVR的患者，HR為0.19（95% CI：0.04～0.80）；在之后的8.7年隨訪期間（平均為6.1年），427例肝硬化患者中有48例被診斷為HCC，其中治療組14例（6.8%），對照組34例（15.5%），應(yīng)用peg-IFN α-2a對HCC患者的HR為0.45（95% CI：0.24～0.83）；在3、5和7年HCC累積發(fā)生率方面，治療組（分別為2.6%、5.1%和7.8%）與對照組（分別為4.0%、11.1%和24.2%）的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.009）。因此，研究者認(rèn)為即便是HCV相關(guān)性肝硬化患者，仍應(yīng)積極給予抗病毒治療，從而有助于減少HCC的發(fā)生[34]。

Singal等[26]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，相對于對照組而言，應(yīng)用IFN α治療的CHC患者罹患HCC的RR為 0.43（95% CI：0.33～ 0.56），SVR組罹患HCC的RR為0.35（95% CI：0.26～0.46）。歐洲肝臟研究學(xué)會（European Association for the Study of the Liver，EASL）和歐洲癌癥研究與治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）聯(lián)合頒布的《HCC臨床實踐指南（2012年版）》指出：Meta分析表明使用IFN α聯(lián)合RBV后獲得SVR的CHC患者的HCC發(fā)生風(fēng)險明顯降低；但如果患者病情進(jìn)展至肝硬化，peg-IFN α聯(lián)合RBV以及（或）聯(lián)合新的蛋白酶抑制劑[如博賽潑維（boceprevir）和特拉潑維（telaprevir）]是否能夠阻止或延緩HCC的發(fā)生，目前尚無結(jié)論性證據(jù)，需要更多的研究予以證實[35]。

4 HBV/HCV相關(guān)性HCC患者抗病毒治療中尚存在的問題

專家認(rèn)為，HBV/HCV相關(guān)性HCC患者抗病毒治療的意義是在綜合治療的基礎(chǔ)上，抗病毒治療可減少HBV/HCV相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)率，降低終末期肝病事件發(fā)生率，為多種治療手段的應(yīng)用創(chuàng)造條件。本領(lǐng)域中尚存在很多問題有待闡明，如病毒復(fù)制與HCC復(fù)發(fā)是否存在因果關(guān)系，IFN α對HBV/HCV相關(guān)性HCC的長期無復(fù)發(fā)生存率是否有影響尚存有爭議，如何提高肝硬化背景患者應(yīng)用IFN α的耐受性和安全性，HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用peg-IFN α的可行性，HBV相關(guān)性HCC聯(lián)合應(yīng)用IFN α和NAs的有效性，無IFN（IFN-free）治療方案治療HCV相關(guān)性HCC患者的有效性等，這些問題均有待進(jìn)一步研究，并期待獲得具備更高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的研究結(jié)果。

5 小結(jié)

總之，專家建議在HCC的診斷和治療過程中，由多學(xué)科醫(yī)師共同商議治療方案，多方面調(diào)整和維護(hù)患者的肝功能，通過綜合治療手段，最大限度地改善HCC患者的預(yù)后。

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