哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室(150081) 吳 瑩 侯 艷 李 康

近年，非劣效性臨床試驗(yàn)在藥品開發(fā)中已有廣泛的應(yīng)用，統(tǒng)計(jì)學(xué)上關(guān)于試驗(yàn)藥物相對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照藥物的非劣效性評(píng)價(jià)方法已有多種，但主要集中在終點(diǎn)指標(biāo)為二分類或正態(tài)連續(xù)型數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)〔1〕。當(dāng)觀察指標(biāo)為生存時(shí)間(survival time)時(shí)，可能包含截尾數(shù)據(jù)(censored data)，則缺少相應(yīng)的非劣效性評(píng)價(jià)方法，主要原因是生存分析設(shè)計(jì)背景下非劣效性的定義較為困難〔2〕。本文擬介紹一種基于生存時(shí)間指數(shù)分布模型，假設(shè)對(duì)照組死亡風(fēng)險(xiǎn)率λ0與試驗(yàn)組死亡風(fēng)險(xiǎn)率λ1之比為常數(shù)ρ，并在此基礎(chǔ)上定義非劣效界值的分析方法，結(jié)合實(shí)例介紹其試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法，同時(shí)給出R軟件實(shí)現(xiàn)程序。

非劣效界值的確定

假設(shè)研究計(jì)劃用T年時(shí)間納入病例，每位病例入組后均進(jìn)行βρ年的隨訪觀察，則基于指數(shù)分布的生存分析模型需作以下假定〔3〕:

(1)單位時(shí)間內(nèi)患者的入組人數(shù)服從泊松分布，年入組率記為A人/年;

(2)病例從入組到發(fā)生失效事件(failure event)所經(jīng)歷的時(shí)間(生存時(shí)間)服從指數(shù)分布，其中陽(yáng)性對(duì)照組的中位數(shù)記為M0，試驗(yàn)組的記為M1，則相應(yīng)的死亡風(fēng)險(xiǎn)率(hazard rate)為 λi=(ln2)/Mi，i=0，1。

(3)病例從入組到失訪，即產(chǎn)生截尾值(censored value)所經(jīng)歷的時(shí)間相互獨(dú)立并服從指數(shù)分布，其中陽(yáng)性對(duì)照組的失訪率記為φ0，試驗(yàn)組的記為φ1。

為敘述簡(jiǎn)單，本文假定時(shí)間單位為年，在實(shí)際應(yīng)用中可選擇任意合適的時(shí)間單位?，F(xiàn)令ρ=λ0/λ1=M1/M0，由于中位生存時(shí)間越長(zhǎng)表示療效越好，可將非劣效界值定義為ρ1(ρ1≤1)，它代表臨床上可接受的試驗(yàn)藥療效遜于陽(yáng)性對(duì)照藥的程度〔4〕。

假設(shè)檢驗(yàn)與統(tǒng)計(jì)推斷

針對(duì)上述非劣效界值ρ1，假設(shè)檢驗(yàn)形式為

設(shè)第i(i=0，1)組病例觀察到的失效事件數(shù)為Di，總的觀察時(shí)間為Ti(暴露人年數(shù))，則λi的極大似然估計(jì)為^=Di/Ti。令，Bristol〔5〕提出統(tǒng)計(jì)量

近似服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，當(dāng) Z≥Z1－α?xí)r拒絕 H0，Z1－α為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的1－α分位數(shù)，S(λ0，λ1)為lnρ的標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)值，即

檢驗(yàn)效能與入組時(shí)間

生存分析的非劣效性檢驗(yàn)在設(shè)計(jì)時(shí)一般不直接估計(jì)樣本含量，而是根據(jù)平均年入組人數(shù)估計(jì)達(dá)到一定檢驗(yàn)效能所需入組時(shí)間T，或者直接估計(jì)所需陽(yáng)性事件數(shù)。下面給出基于入組時(shí)間的檢驗(yàn)效能函數(shù)

ρ=ρ1時(shí)表示 H0成立，power=α;ρ=ρ2＞ρ1時(shí)，(3)式表示正確接受H1的概率即檢驗(yàn)效能。受疾病發(fā)病率及試驗(yàn)設(shè)計(jì)等因素影響，不同生存分析研究的單位時(shí)間內(nèi)入組人數(shù)A不同，因此其樣本含量大小取決于納入患者的時(shí)間長(zhǎng)度，即入組時(shí)間T，當(dāng)要求檢驗(yàn)效能達(dá)到1－β 時(shí)，Bristol〔5〕提出所需入組時(shí)間 T應(yīng)滿足

其中Z1－α和 Z1－β分別代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布 1－ α、1－β 的分位數(shù)，S(λ0，λ0/ρ1)和 S(λ0，λ0/ρ2)分別代表(2)式中 λ1= λ0/ρ1和 λ1= λ0/ρ2的情況。按上述理論方法編寫的R軟件實(shí)現(xiàn)程序見附錄，輸入不同參數(shù)設(shè)置值即可返回不同情況下所需入組時(shí)間。

實(shí) 例

欲考察某一新型放療方法與傳統(tǒng)療法相比，對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果是否具有非劣效性，主要指標(biāo)為5年生存率，查閱相關(guān)文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)，假定陽(yáng)性對(duì)照組中位生存時(shí)間為2.78年，當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，檢驗(yàn)效能1－β=80%或90%時(shí)，根據(jù)本文方法，表1給出當(dāng)非劣效界值 ρ1=0.8或0.9，失訪率 φ0=φ1=0.06或0.01，H成立時(shí)兩組死亡風(fēng)險(xiǎn)率之比ρ2=1.0或1.25，年入組人數(shù)A=20、30、40或50時(shí)所需入組時(shí)間T。

表1 不同試驗(yàn)條件下所需入組時(shí)間(T)

由表1可以看出，非劣效界值ρ1定義越大或者檢驗(yàn)效能1－β要求越高，所需入組時(shí)間越長(zhǎng)，而試驗(yàn)組相對(duì)療效ρ2越高，年入組人數(shù)A越多或者失訪率φ越低，所需入組T時(shí)間則越短，這與理論推導(dǎo)結(jié)果一致。在應(yīng)用時(shí)研究者可以結(jié)合臨床實(shí)際選擇合適的參數(shù)配置進(jìn)行試驗(yàn)。

小結(jié)與討論

本文介紹了一種基于生存時(shí)間指數(shù)分布模型的非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)推斷方法。在介紹Bristol方法原理的基礎(chǔ)上，結(jié)合實(shí)例探討了如何計(jì)算試驗(yàn)入組時(shí)間以達(dá)到預(yù)計(jì)檢驗(yàn)效能，并給出了R軟件實(shí)現(xiàn)程序。實(shí)例結(jié)果表明，在其他條件一致的基礎(chǔ)上，生存時(shí)間數(shù)據(jù)的非劣效設(shè)計(jì)所需入組時(shí)間與檢驗(yàn)效能、非劣效性界值、年入組率及失訪率有關(guān)。Bristol方法適用于生存分析中包含截尾值的非劣效研究的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析。

基于指數(shù)分布模型的生存時(shí)間數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法，提供了在安慰劑對(duì)照面臨醫(yī)學(xué)倫理問題，或陽(yáng)性對(duì)照藥物雖療效略好于試驗(yàn)藥，但在不良反應(yīng)、藥物成本等其他方面存在劣勢(shì)時(shí)〔6〕，非劣效性設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)方法。對(duì)于同類型的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，Stallard〔7〕等人亦提出了基于Weibull分布的參數(shù)評(píng)價(jià)方法，但其抽樣方案僅限于動(dòng)物致癌性數(shù)據(jù)，不適合應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。此外，亦有學(xué)者提出了利用生存時(shí)間順序統(tǒng)計(jì)量的非參數(shù)評(píng)價(jià)方法〔8－9〕，與本文介紹的參數(shù)方法相比，雖然損失了一定的樣本信息，但適用于任意數(shù)據(jù)分布形式，因此在實(shí)際應(yīng)用中需具體考察數(shù)據(jù)分布特征，選擇合適的分析方法。

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