詹輝 李林繁

腦膠質(zhì)瘤在顱內(nèi)腫瘤中比較常見(jiàn)，約占顱內(nèi)腫瘤的50%左右。惡性腦膠質(zhì)瘤的病死率高，其5年生存率不足5%[1]。手術(shù)切除腫瘤是目前治療腦膠質(zhì)瘤的基本手段，手術(shù)的原則是盡可能多地切除腫瘤，同時(shí)盡量保存腫瘤周圍的正常組織，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。但因?yàn)槟X膠質(zhì)瘤大多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，手術(shù)難以完全切除，為了提高腫瘤控制率增加患者生存期限，術(shù)后聯(lián)合放療已成為常用治療方案[2]，但生存率的提高仍不多。本院近年來(lái)采用術(shù)后聯(lián)合放化療的方案治療腦膠質(zhì)瘤，并對(duì)其療效進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月-2010年12月在本院診治的腦膠質(zhì)瘤患者共54例，行手術(shù)切除治療后經(jīng)病理檢查證實(shí)為WHOⅢ～Ⅳ級(jí)高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤。所有患者按隨機(jī)方法分為A組（放化療）和B組（放療）各27例。兩組患者Karnofsky（KPS）評(píng)分均大于60分，在本次治療前未接受過(guò)任何放射治療或化學(xué)治療，無(wú)明顯的放化療禁忌證。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均在手術(shù)后2～4周皮膚切口愈合后給予放射治療：用6 mVX線進(jìn)行三維適形放療，放療前使用CT模擬定位，并參考術(shù)前和術(shù)后腦部MRI確定靶區(qū)，CTV（臨床靶區(qū)）為GTV（術(shù)后殘留腫瘤區(qū)）+周圍水腫區(qū)+外放1.0 cm，PTV（計(jì)劃靶區(qū)）為CTV+外放1.0～2.0 cm。照射劑量：PTV 44～46 Gy，CTV 50 Gy，GTV 60 Gy，2 Gy/次，1次/d，每周照射5次。B組患者僅給予放射治療。A組患者在放射治療的第1天起開(kāi)始口服替莫唑胺（天津天士力公司生產(chǎn)），按體表面積確定劑量，75 mg/（m2·d），每周5次，與放療同步進(jìn)行，直至放療結(jié)束。放療結(jié)束4周后進(jìn)行序貫化療，口服替莫唑胺150～200 mg/（m2·d），連用5 d，每28天為1個(gè)療程，共治療5～6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 在放療前及放療或放化療結(jié)束后，分別通過(guò)增強(qiáng)腦MRI檢查觀測(cè)腫瘤大小，參考WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)定，完全緩解（CR）為腫瘤完全消失，并且4周內(nèi)未出現(xiàn)新的病灶；部分緩解（PR）為腫瘤體積縮小超過(guò)50%，并且4周內(nèi)未出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定（SD）為腫瘤體積縮小不到50%，或腫瘤增大不到25%；惡化（PD）為一個(gè)或多個(gè)病灶增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新的病灶。治療有效率定義為CR+PR。

1.3.2 生存率 觀察兩組患者的1年生存率和2年生存率。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察兩組患者在治療期間的血液毒性、胃腸道反應(yīng)和肝腎毒性反應(yīng)。不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）建立的抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ（輕）度：對(duì)正常生活無(wú)影響；Ⅱ（中）度：對(duì)生活有影響，但在耐受范圍內(nèi)；Ⅲ（重）度：反應(yīng)嚴(yán)重，不能耐受，需進(jìn)行治療；Ⅳ（嚴(yán)重）度：危及生命。

1.4 隨訪 放療或同步放化療結(jié)束后開(kāi)始隨訪，第1年每3個(gè)月隨訪1次，第2年每6個(gè)月隨訪1次。每個(gè)病例的隨訪時(shí)間為3個(gè)月～2年，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 A組CR7例，PR14例，有效率（CR+PR）為77.8%；B組CR4例，PR9例，有效率為48.1%。A組的有效率高于B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.08，P<0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者近期療效比較 例（%）

2.2 生存率比較 A組患者的1、2年生存率分別為70.4%和48.1%，B組患者的1、2年生存率分別為51.9%和22.2%，兩者1年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.95，P>0.05），A組的2年生存率高于B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.98，P<0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者1、2年生存率比較 例（%）

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)Ⅲ度或Ⅳ度的不良反應(yīng)，A組的骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝腎毒性發(fā)生率均高于B組，但兩者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較 例（%）

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，按WHO分Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。腦膠質(zhì)瘤一般呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤和周圍組織分界不清，手術(shù)不能完全切除。對(duì)于術(shù)后殘留的腫瘤，常規(guī)使用放射治療。為了提高腫瘤放射劑量同時(shí)降低對(duì)正常腦組織的損害，逐漸發(fā)展出了立體定向放射治療、三維適形放射治療和調(diào)強(qiáng)放射治療等技術(shù)，這些技術(shù)通過(guò)精確定位，使放射劑量的分布與腫瘤區(qū)域更加吻合，在盡量減少對(duì)正常區(qū)域傷害的同時(shí)提高了腫瘤區(qū)域的放射劑量，從而提高了治療的增益比[3]。

為了進(jìn)一步提高療效，臨床上逐漸發(fā)展了在腦膠質(zhì)瘤術(shù)后聯(lián)合放化療的治療方案。臨床常用的化療藥物是傳統(tǒng)的烷化劑，它可以使細(xì)胞DNA斷裂，RNA和蛋白質(zhì)發(fā)生烴化，還可以通過(guò)破壞某些酶蛋白降低DNA受損后的修復(fù)率，從而產(chǎn)生抗腫瘤的作用。但是傳統(tǒng)的烷化劑和血漿蛋白的結(jié)合率比較高，進(jìn)入人體后能夠到達(dá)中樞系統(tǒng)腫瘤內(nèi)的濃度較低，而且長(zhǎng)期使用容易產(chǎn)生耐藥性，因此傳統(tǒng)的烷化劑很難顯著提高患者的生存時(shí)間。同時(shí)，傳統(tǒng)的烷化劑不良反應(yīng)較嚴(yán)重，易產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制和消化道反應(yīng)，患者耐受度較差，也限制了其臨床應(yīng)用[4]。

替莫唑胺是咪唑四嗪類衍生物，屬于新型的第二代烷化劑，通過(guò)口服給藥，吸收速度快，可以達(dá)到100%的生物利用度。替莫唑胺分子較小，同時(shí)具有良好的親脂性，因此容易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。它具有廣譜的抗腫瘤活性，其抗腫瘤活性比ACNU、BCNU、CCNU等藥物要高[2]。有研究表明，在腫瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)周期，替莫唑胺都能產(chǎn)生抑制效果[5]。替莫唑胺還可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感度[6]。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究也表明，相比于術(shù)后單純放射治療，術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療對(duì)于提高腦膠質(zhì)瘤治療的總有效率和患者的1年生存率、2年生存率具有更好的效果[7-8]。在化療方案的制定方面，目前尚未有標(biāo)準(zhǔn)方案，有單用一種藥物化療的，也有兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的[9]，究竟哪種方案更優(yōu)，還有待進(jìn)一步的研究。

替莫唑胺聯(lián)合放療具有良好的耐受性，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)和骨髓抑制，但癥狀都比較輕微，對(duì)完成治療和對(duì)患者生活質(zhì)量的影響都不大。相關(guān)研究也表明，替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用是安全的[10]。綜上所述，術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療是目前治療腦膠質(zhì)瘤的較好方案。

[1]高翔.顱腦腫瘤治療趨勢(shì)[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2012，24（10）：1084-1087.

[2]林培成，陳娜，陳誠(chéng)，等.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療治療高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留的療效觀察[J].海峽藥學(xué)，2011，23（9）：151-152.

[3]劉興祥，崔林，董洪敏.腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維適形放療加同步化療的臨床觀察[J].中國(guó)癌癥雜志，2009，19（12）：938-942.

[4]胡廣原，梅齊，劉燦，等.惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效觀察[J].實(shí)用腫瘤雜志，2010，25（6）：653-655.

[5]胡江，潘軍，駱志國(guó)，等.腦膠質(zhì)瘤術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（2l）：166-167.

[6]梁永平，馬曉東，王宇博.高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)后聯(lián)合放化療療效觀察[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32（6）：557-559.

[7]梁惠，董士麗.國(guó)內(nèi)惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療療效與安全性的Meta分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（12）：2345-2348.

[8]王本念.替莫唑胺聯(lián)合三維適形放療治療惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（3）：56-57.

[9]陳怡東，邱曉光.大腦膠質(zhì)瘤病的治療現(xiàn)狀[J].中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志，2012，10（1）：58-62.

[10]康勛，李珊，謝錚錚，等.惡性腦膠質(zhì)瘤同步放化療中替莫唑胺化療的不良反應(yīng)及對(duì)策[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33（5）：589-593.