李露露，張敏麗，張大慶

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110004）

糖尿病是冠心病的等危癥之一。糖尿病人群的心血管事件死亡率是普通人群的至少2～3倍，其10年內(nèi)發(fā)生心肌梗死或冠脈死亡事件的危險性與陳舊心?；颊呦喈?dāng)，故急性冠脈綜合癥（acute coro?nary syndrome，ACS）合并2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的心血管事件風(fēng)險極高。血脂異常特別是低密度脂蛋白膽固醇（low?density lipo?protein cholesterol，LDL?C）水平升高是冠心病的致病性危險因素［1］。2011年由胡大一教授發(fā)起的中國高脂血癥現(xiàn)狀調(diào)研顯示，我國高危及極高危人群中高脂血癥患者占57.4%，血脂達(dá)標(biāo)率卻僅為20%和21%。然而他汀劑量加倍后其降脂療效僅增加6%左右［2］。依折麥布（ezetimibe，EZ）通過選擇性抑制NPC1L1的活性，從而有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。他汀聯(lián)合EZ可使LDL?C進(jìn)一步下降6%～25%［3］，并顯著提高達(dá)標(biāo)率。另外，EZ可以通過改善胰島素抵抗從而使代謝綜合征和T2DM患者在他汀治療的基礎(chǔ)上額外獲益［4，5］，此效果與EZ抑制肝內(nèi)NPC1L1受體有關(guān)［6］。目前，對于我國心血管病極高危人群，EZ聯(lián)合他汀的數(shù)據(jù)有限。本研究旨在探討ACS合并T2DM患者中早期聯(lián)合降脂的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

研究對象：2011年12月至2012年12月收住我科診斷為ACS及T2DM的患者84例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年ESC/AHA關(guān)于心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）不穩(wěn)定心絞痛48 h內(nèi)；（2）非ST段抬高心肌梗死48 h內(nèi)；（3）ST段抬高心肌梗死24 h內(nèi)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種慢性炎性疾病或近1個月內(nèi)有各種急性感染性病史；（2）明確診斷的結(jié)締組織疾病或自身免疫性疾?。唬?）各種腫瘤；（4）動脈瘤；（5）近3個月內(nèi)有手術(shù)或外傷史；（6）ACS合并心功能Ⅲ級以上或心源性休克；（7）ACS合并各種惡性心律失常（Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速、室顫）；（8）入院前12個月內(nèi)服用貝特類、普羅布考，或6周內(nèi)服用他汀、煙酸、膽酸螯合樹脂、魚油制劑、大蒜降脂制品；（9）肝腎功不全；（10）肌酶升高＆gt;正常上限3倍，且與心肌梗死不相關(guān)；（11）甲狀腺功能異常。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方案：本研究為開放性研究，納入他汀單藥治療患者40例，均接受常規(guī)劑量他汀治療，其中瑞舒伐他汀（rosuvastatin，ROS）（阿斯利康制藥公司）10 mg/d 29例，阿托伐他汀（atorvastatin，ATOR）（輝瑞制藥有限公司）20 mg/d 8例，辛伐他?。╯imvastatin，SIM）（默沙東制藥有限公司）20 mg/d 2例，普伐他?。╬ravastatin，PRA）（中美上海施貴寶制藥有限公司）20 mg/d 1例；納入他汀聯(lián)合EZ（默沙東公司）降脂患者44例，其中ROS 10 mg/d聯(lián)合EZ 10 mg/d 25例，ATOR 20 mg/d聯(lián)合EZ 10 mg/d 15例，SIM 20 mg/d聯(lián)合EZ 10 mg/d 2例，PRA 20 mg/d聯(lián)合EZ 10 mg/d 2例。此外，患者均接受阿司匹林、氯吡格雷治療，有適應(yīng)證的患者同時接受β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑治療、接受經(jīng)皮冠狀動脈球囊擴張和支架置入術(shù)治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)：觀察基線特征，包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、過敏史。所有患者于治療前、治療7 d和30 d后空腹12 h抽血檢測血脂、超敏C反應(yīng)蛋白（high?sensitivity C?reactive protein，hs?CRP）等。首要觀察指標(biāo)為LDL?C水平及達(dá)標(biāo)率，次要觀察指標(biāo)為hs?CRP水平。血脂分析采用氧化酶法測定總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG），化學(xué)修飾酶法測定血漿高密度脂蛋白膽固醇（high?density lipoprotein cholesterol，HDL?C），選擇性溶解法測定血漿LDL?C濃度，免疫透射比濁法測定血漿hs?CRP。測定儀器選用日立7600全自動生化分析儀。因急性心肌梗死時肌酸激酶（creatine ki?nase，CK）、肌酸激酶同工酶（isoenzyme of creatine ki?nase?MB，CK?MB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transami?nase，AST）可顯著增高，對分析是否存在肌病、肝功能異常存在干擾，故基線水平的CK、CK?MB及AST均取自入院3 d內(nèi)最低水平。并在隨訪過程中記錄肝酶異常和肌肉毒性等臨床不良事件的發(fā)生，其中肝酶異常指谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）動態(tài)升高超過正常上限3倍或AST動態(tài)升高超過正常上限5倍，肌病包括肌痛、肌炎以及橫紋肌溶解等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，主要統(tǒng)計指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（頻率）表示，率的比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，并對血脂變化與hs?CRP變化進(jìn)行雙變量相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

2組患者的一般情況及基線血脂水平均基本一致（P＆gt;0.05），故基線具有可比性。見表1。

2.2 血脂水平

2組中TC均獲得明顯改善，7 d后聯(lián)合治療組與他汀單藥組的TC較基線水平分別下降30%和20%，30 d后降幅分別為42%和25%。2組的LDL?C均明顯下降，以聯(lián)合治療組降幅更大：聯(lián)合治療組7 d和30 d后的降幅分別為39.0%和50.0%，他汀單藥組7 d和30 d后的降幅分別為18.5%和29.0%。7 d后聯(lián)合治療組即可獲得較他汀單藥組更低水平的LDL?C（P=0.007），30 d后這種優(yōu)勢仍然存在（P＆lt;0.001）。達(dá)標(biāo)率比較：依據(jù)2011歐洲血脂異常管理指南的要求，極高危人群的LDL?C目標(biāo)值應(yīng)＆lt;1.8 mmol/L或降幅＆gt;50%。30 d后聯(lián)合治療組34例（77%）達(dá)標(biāo)，他汀單藥組18例（45%）達(dá)標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。30 d后聯(lián)合治療組和他汀單藥組的TG降幅分別為20%和22%，但2組TG水平接近（P＆gt;0.05）。2組HDL?C均未見改善（P＆gt;0.05）。見表2。

2.3 炎癥指標(biāo)

30 d后2組hs?CRP均較基線顯著降低（P＆lt;0.01），降幅分別為47%和42%，聯(lián)合治療組降幅略大，但組間無明顯差異（P=0.365）。見表2。

表1 2組患者的基線情況Tab.1 Baseline data of the two groups

表2 2組治療期間的血脂和炎癥指標(biāo)Tab.2 Lipid levels and hs?CRP level of both groups

2.4 hs?CRP與血脂的相關(guān)性分析

治療1個月后hs?CRP的水平與TC、TG、HDL?C、LDL?C的改變幅度進(jìn)行雙變量相關(guān)分析，均無顯著相關(guān)性。

2.5 不良反應(yīng)監(jiān)測

2組在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)肝酶升高、肌病等不良反應(yīng)，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而停藥的病例。

3 討論

本研究中，聯(lián)合治療組降LDL?C的效果在1周時已顯著優(yōu)于常規(guī)劑量他汀，并顯著提高ACS合并T2DM患者早期LDL?C的達(dá)標(biāo)率；治療1個月后，聯(lián)合治療組和他汀單藥組的HDL?C較基線水平均未見改善，2組的TG水平和hs?CRP水平均顯著降低，但組間無明顯差異，hs?CRP水平與血脂水平無相關(guān)性。

本研究中聯(lián)合治療組降脂1個月后的達(dá)標(biāo)率顯著高于他汀單藥組的效果（77%和45%，P=0.002），說明常規(guī)劑量他汀聯(lián)合EZ可在更短的時間內(nèi)更大幅度的降低LDL?C，有助于極高危人群盡快實現(xiàn)LDL?C達(dá)標(biāo)。而目前研究顯示ACS患者LDL?C水平的早期下降有助于減少死亡和主要心血管事件［7，8］，故早期聯(lián)合降脂對于改善這一部分患者的預(yù)后具有重要意義，同時聯(lián)合降脂可以避免由大劑量他汀使用帶來的可能不良反應(yīng)。本研究中未觀察到聯(lián)合治療組TG水平額外下降，這與之前文獻(xiàn)報道EZ可在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低TG有所不同［9］?？赡芘c本研究中TG基線水平已接近正常有關(guān)，提示在TG水平已正常的情況下EZ進(jìn)一步降TG能力有限。此外，本研究中2組均未觀察到HDL?C顯著改善，提示他汀單藥或他汀聯(lián)合EZ治療對HDL?C的影響有限。近年來，有證據(jù)表明EZ與他汀聯(lián)用可加強他汀的抗炎性。本研究中，1個月后2組hs?CRP水平均較基線顯著改善，但組間無顯著差異（47%和42%，P=0.365）。一方面，可能與本研究中2組他汀使用情況略有差異有關(guān)（ROS聯(lián)合治療組57%，他汀單藥組73%；ATOR聯(lián)合治療組34%，他汀單藥組20%），而ROS 10 mg/d的抗炎效果優(yōu)于ATOR 20 mg/d［10］；另一方面，本研究中 2組患者的hs?CRP降幅基本一致，且相關(guān)分析表明降脂效果與抗炎效果無相關(guān)性，hs?CRP水平下降可能是ACS急性期過后炎癥自身消散的結(jié)果，與他汀或他汀聯(lián)用EZ無明確關(guān)系。因此，我們在他汀或EZ的臨床應(yīng)用中不應(yīng)過分強調(diào)抗炎效果。

本研究中未見有臨床意義的肝酶、膽紅素和肌酶升高，2組均未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生。提示常規(guī)劑量他汀聯(lián)合EZ治療在ACS合并T2DM患者中安全性良好。

綜上，對于我國ACS合并T2DM患者在ACS初始治療時即可予EZ聯(lián)合常規(guī)劑量他汀治療，以期在短時間內(nèi)更大幅度的降低LDL?C，提高LDL?C達(dá)標(biāo)率。但鑒于本研究的觀察時間較短，樣本量小，未能對患者預(yù)后進(jìn)行觀察，期待進(jìn)一步的大規(guī)模臨床試驗進(jìn)行驗證，并對預(yù)后進(jìn)行評估。

［1］Delahoy PJ，Magliano DJ，Webb K，et al.The relationship between reduction in low?density lipoprotein cholesterol by statins and reduc?tion in risk of cardiovascular outcomes：an updated meta?analysis［J］.Clin Ther，2009，31（2）：236-244.

［2］Michael BR.Statins and diabetes risk：fact，fiction，and clinical im?plications［J］.Cleve Clin J Med，2012，79（12）：883-892.

［3］Mikhailidis DP，Sibbring GC，Ballantyne CM，et al.Meta?analysis of the cholesterol?lowering effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy［J］.Curr Med Res Opin，2007，23（8）：2009-2026.

［4］Hajer GR，Dallinga?Thie GM，van Vark?van der Zee LC，et al.The effect of statin alone or in combination with ezetimibe on postprandi?al lipoprotein composition in obese metabolic syndrome patients［J］.Atherosclerosis，2009，202（1）：216-224.

［5］Ballantyne CM，Weiss R，Moccetti T，et al.Efficacy and safety of ro?suvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease（results from the EXPLORER study）［J］.Am J Cardiol，2007，99（5）：673-680.

［6］Zieve F，Wenger NK，Ben?Yehuda O，et al.Safety and efficacy of ezetimibe added to atorvastatin versus up titration of atorvastatin to 40 mg in patients＆gt;or=65 years of age（from the ZETia in the EL?Derly ［ZETELD］study）［J］.Am J Cardiol，2010，105（5）：656-663.

［7］Cannon CP，Braunwald E，McCabe CH，et al.Pravastatin or atorvas?tatin evaluation and infection therapy?thrombolysis in myocardial in?farction 22 investigators.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2004，350（15）：1495-1504.

［8］Pedersen TR，F(xiàn)aergeman O，Kastelein JJ，et al.High?dose atorvas?tatin vs usual?dose simvastatin for secondary prevention after myo?cardial infarction：the IDEAL study：a randomized controlled trial［J］.JAMA，2005，294（19）：2437-2445.

［9］Chenot F，Montant PF，Marcovitch O，et al.Co?administration of ezetimibe and simvastatin in acute myocardial infarction［J］.Eur J Clin Invest，2007，37（5）：357-363.

［10］Mora S，Glynn RJ，Hsia J，et al.Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high?sensitivity C?reactive protein or dyslipidemia：results from the Justification for the Use of Statins in Prevention：An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin（JUPITER）and meta?analysis of women from prima?ry prevention trials［J］.Circulation，2010，121（9）：1069-1077.