彭紅軍 李凌江 賀忠

兒童期創(chuàng)傷被認(rèn)為是抑郁癥的易感因素[1]，兒童期創(chuàng)傷通過改變局部腦的結(jié)構(gòu)和功能或通過表觀遺傳修飾致成年期抑郁發(fā)病[2]。有研究報(bào)道，在美國(guó)兒童期忽略是兒童期創(chuàng)傷最常見的形式[3]?？蹘Щ厥侨祟愓{(diào)整認(rèn)知、情感、行為的關(guān)鍵腦區(qū)，前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）是扣帶回的前部，與認(rèn)知執(zhí)行、情緒處理等腦功能活動(dòng)密切相關(guān)[4]。抑郁癥患者常表現(xiàn)ACC結(jié)構(gòu)和功能的異常。如一項(xiàng)Meta分析對(duì)2418例抑郁癥患者和1974名正常對(duì)照進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者雙側(cè)ACC體積顯著縮小，以左側(cè)為重[5]。抑郁癥患者ACC結(jié)構(gòu)與功能異常可能與兒童期忽略有關(guān)[2-5]。有研究認(rèn)為伴兒童期創(chuàng)傷抑郁癥可能是抑郁癥的一種功能亞型，存在前扣帶回N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、谷氨酸復(fù)合物（gluta?mate/glutamine,Glx）等的改變[6]，但目前專門針對(duì)兒童期創(chuàng)傷中兒童忽略對(duì)抑郁癥ACC物質(zhì)代謝影響的研究非常少。因此，本研究采用氫磁共振波譜方法，專門探討伴兒童期忽略抑郁癥患者前扣帶回物質(zhì)代謝的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年9月至2011年7月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神科病房及門診共采集抑郁癥患者115例。抑郁癥患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（diagnostic and statis?tical manual of mental disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ）的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45歲；③初中以上文化程度；④漢密爾頓抑郁量表（17項(xiàng)）（Hamilton depres?sion scale，HAMD17）評(píng)分≥18分，且ZUNG 氏抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）≥50分；⑤漢密爾頓焦慮量表（14項(xiàng)）（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分＜14分；⑥右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦器質(zhì)性精神障礙、精神分裂癥、酒精和藥物濫用或伴嚴(yán)重軀體疾病者；②磁共振掃描腦結(jié)構(gòu)異常或頭動(dòng)較大者。符合以上入排標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥患者經(jīng)兒童創(chuàng)傷問卷（childhood trauma question?naire，CTQ）[7]量表篩查，最后獲得2組患者：伴兒童期情緒忽略或軀體忽略，同時(shí)排除伴有其他類型兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者為伴兒童期忽略抑郁癥組，共19例，平均年齡（28.21±6.29）歲，教育程度（11.26±2.55）年，男9例，女10例，未婚7例，已婚12例，平均病程（21.32±22.18）月；不伴有兒童期忽略，同時(shí)不伴其他任何類型兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者為不伴兒童期忽略抑郁癥組，共21例，平均年齡（28.33±8.27）歲，教育程度（12.55±3.96）年，男13例，女8例，未婚10例，已婚11例，平均病程（25.47±19.64）月。入組患者為首發(fā)或服用常規(guī)劑量SSRI類藥物，其中伴兒童期忽略抑郁癥組13例服藥（氟西汀3例，草酸艾司西酞普蘭4例，帕羅西汀6例），不伴兒童期忽略抑郁癥14例服藥（氟西汀4例，草酸艾司西酞普蘭4例，帕羅西汀6例）。

在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)招募對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①不符合DSM-Ⅳ的任一精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45歲；③初中以上文化程度；④HAMD17評(píng)分＜18分，SDS＜50分；⑤HAMA評(píng)分＜14分；⑥右利手。排除軀體疾病或磁共振掃描腦結(jié)構(gòu)異?；蝾^動(dòng)較大者。共入組20名正常對(duì)照，平均年齡（27.85±4.38）歲，教育程度（15.00±3.22）年，男8名，女11名，未婚8名，已婚12名。

3組教育程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.610，P=0.003），對(duì)照組比2抑郁癥組高（均P＜0.005）。三組年齡、性別和婚姻狀況均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；2組患者病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.492，P=0.137）；2組間用藥的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.651，P＞0.05）。該研究獲中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有被試均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 氫質(zhì)子磁共振質(zhì)子波譜掃描 采用Philips MR Achieva 3.0T磁共振成像系統(tǒng)（線圈為SENSEHEAD-8）對(duì)抑郁癥患者前扣帶回進(jìn)行多體素氫質(zhì)子磁共振質(zhì)子波譜（1H-Magnetic resonance spec?troscopy，1H-MRS）掃描。先基于3D-T1W-TFE圖像進(jìn)行定位，見圖1，視野（field of view，F(xiàn)OV）為256mm×256mm×180mm，體素大小為1cm×1cm×1cm，信號(hào)平均次數(shù)（number of signal averaged，NSA）為1次；TR/TE=7.6/3.7。定位后基于S3DPRESS-144系列進(jìn)行磁共振質(zhì)子波譜（Magnetic resonance spectroscopy，MRS）數(shù)據(jù)采集，F(xiàn)OV 為180mm×160mm×36mm，選定感興趣區(qū)（volume of interest，VOI）為39.01mm×62.94mm×36.00mm，體素大小為 10mm×10mm×12mm，TR=1000ms，TE=144ms，NSA為1次，半高全寬度（The full width at half maximum，F(xiàn)WHM）為 16，掃描時(shí)間 6min 37s。避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等結(jié)構(gòu)，并使用飽和帶，避免周圍組織對(duì)檢查結(jié)果的影響。體素內(nèi)勻場(chǎng)、水抑制（excitation模式）均由掃描程序自動(dòng)完成。信號(hào)經(jīng)系統(tǒng)軟件（MR Achieva3.0T REX4R軟件R.3.2.1.1）處理后轉(zhuǎn)換為波譜圖和數(shù)據(jù)，記錄雙側(cè)前扣帶回腦組織N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、谷氨酸復(fù)合物（Glx）、膽堿復(fù)合物（choline，Cho）、肌醇（myo-inositol，mI）和肌酸（cre?atine，Cr）水平；并以Cr為參照物，計(jì)算NAA／Cr、Glx／Cr、Cho／Cr及mI／Cr比值。

圖1 感興趣區(qū)選擇雙側(cè)前扣帶回

1.2.2 癥狀評(píng)估與兒童期創(chuàng)傷評(píng)估 采用HAMD和SDS評(píng)定受試者抑郁癥狀的嚴(yán)重程度，采用HA?MA評(píng)定焦慮癥狀的嚴(yán)重程度。采用CTQ對(duì)入組的抑郁癥患者進(jìn)行兒童期忽略的評(píng)定與分組。CTQ分為5個(gè)分量表：情感虐待、軀體虐待、情感忽視、軀體忽視和性虐待。每個(gè)分量表含5個(gè)條目，每個(gè)條目采用5級(jí)評(píng)分，總分25～125分，得分高表示遭受更多的兒童期創(chuàng)傷。本研究中，CTQ分量表中情緒忽略≥15分，或軀體忽略≥10分，或同時(shí)伴軀體和情緒忽略，2者總分≥20分，同時(shí)其他各分量表分均＜8分，確定為伴兒童期忽略抑郁癥組；各分量表評(píng)分均＜8分，確定為不伴兒童忽略抑郁癥組。HAMD、HAMA和CTQ統(tǒng)一由一名主治以上精神科醫(yī)生完成評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。伴兒童期忽略抑郁癥組、不伴兒童期忽略抑郁癥組及對(duì)照組3組間量表評(píng)分和各代謝物質(zhì)比值等指標(biāo)的比較采用單因素方差分析，并采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 伴與不伴兒童期忽略抑郁癥組量表評(píng)分比較伴兒童期忽略抑郁癥組HAMD評(píng)分平均（28.26±9.33）分，SDS平均（50.79±9.39）分；不伴兒童期忽略抑郁癥組，HAMD評(píng)分平均（28.23±7.54）分，SDS平均（50.14±11.63）分。2組 HAMD（t=0.011，P=0.991）和 SDS（t=0.193，P=0.899）評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

伴兒童期忽略抑郁癥組CTQ總分平均（44.16±10.45）分，忽略分（26.42±5.05）分；不伴兒童期忽略抑郁癥組CTQ總分（35.33±4.56）分，忽略分（16.71±1.90）分。2組CTQ總分（t=3.523，P=0.001）和忽略分（t=8.261，P＜0.001）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 雙側(cè)ACC各代謝物質(zhì)比較 單因素方差分析顯示，3組雙側(cè)NAA／Cr（左F=18.377，P＜0.001；右F=25.410，P＜0.001）、Glx／Cr（左 F=6.590，P=0.003；右F=32.552，P＜0.001），及右側(cè)Cho／Cr（F=6.255，P=0.004）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，伴兒童期忽略抑郁癥組（左P=0.006，右P＜0.001）與不伴兒童期忽略抑郁癥組（左P＜0.001；右P＜0.001）雙側(cè)ACC在NAA／Cr上均低于對(duì)照組，2組右側(cè)Glx／Cr均低于對(duì)照組均P＜0.001），而左側(cè)僅不伴兒童期忽略抑郁癥組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）；伴兒童期忽略與不伴兒童期忽略抑郁癥組相比左右兩側(cè)NAA／Cr差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（左P=0.003，右P=0.007）。見表1。

3 討論

本研究結(jié)果示伴與不伴兒童期忽略抑郁癥患者雙側(cè)前扣帶回Glx／Cr和NAA／Cr降低；與國(guó)內(nèi)外許多研究結(jié)果一致[8-9]。首先，關(guān)于Glx／Cr降低，目前已有很多文獻(xiàn)支持抑郁癥患者谷氨酸能系統(tǒng)功能存在紊亂[8-9]。Pfleiderer等[8]和Auer等[9]報(bào)道重度抑郁患者扣帶回Glx降低。Grimm等[10]認(rèn)為治療后Glx濃度增高可預(yù)測(cè)抑郁癥療效。Luykx等[11]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者Glx下降是局部性的（如ACC腦區(qū)），并且與癥狀相關(guān)。Glx／Cr降低，提示前扣帶回神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間存在谷氨酸-谷氨酰氨循環(huán)障礙，Glx的濃度能間接反應(yīng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能的完整性。其次，NAA或NAA／Cr是神經(jīng)元完整性和功能的反映，本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前扣帶回NAA／Cr下降，提示前扣帶回神經(jīng)元代謝降低或功能低下。MRI研究結(jié)果顯示，兒童創(chuàng)傷（兒童忽略及兒童情緒虐待）致內(nèi)側(cè)前額葉或ACC體積變小[5,12]。本研究結(jié)果與國(guó)外研究一致，支持前扣帶回神經(jīng)元功能存在損害。第三，本研究還發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，伴兒童期忽略抑郁癥患者左、右側(cè)前扣帶NAA／Cr和Glx／Cr降低，左側(cè)Glx／Cr在不伴兒童期忽略抑郁癥組也降低，提示NAA／Cr和Glx／Cr降低可能是抑郁癥的特征性癥狀。但伴兒童期忽略抑郁癥與不伴兒童期忽略抑郁癥組相比，左、右兩側(cè)前扣帶NAA／Cr存在差異，提示該腦區(qū)神經(jīng)元完整性受損有不同。國(guó)外有關(guān)于兒童期創(chuàng)傷的研究支持該結(jié)論，如De Bellis等[13]發(fā)現(xiàn)童年虐待能降低前扣帶回NAA／Cr，該研究分析11例伴童年虐待的兒童青少年P(guān)TSD患者與對(duì)照組，推測(cè)伴兒童期創(chuàng)傷組前扣帶神經(jīng)元完整性受損。另一項(xiàng)研究提示遭受創(chuàng)傷的患者不僅雙側(cè)海馬NAA濃度下降，而且右側(cè)前扣帶NAA顯著下降，NAA作為腦結(jié)構(gòu)與功能損害的生物學(xué)指標(biāo)比體積減少更敏感[14]。另外，兒童期忽略作為一種早期創(chuàng)傷，可能導(dǎo)致HPA軸活性改變，HPA軸亢進(jìn)導(dǎo)致邊緣葉海馬、杏仁核、前扣帶等糖皮質(zhì)激素受體密集的腦區(qū)更容易受到毒害，從而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞膜損害及第二信使傳導(dǎo)障礙。Cerqueira等[15]認(rèn)為，ACC與海馬一樣存在豐富的糖皮質(zhì)激素受體，高活性的HPA軸可能對(duì)ACC產(chǎn)生毒性作用，從而兒童期忽略影響到前扣帶的物質(zhì)代謝。該研究采用7.0T MRI對(duì)大鼠進(jìn)行1H-MRS研究，發(fā)現(xiàn)高皮質(zhì)醇濃度不僅影響邊緣葉海馬的結(jié)構(gòu)，而且損害相鄰的前額葉-邊緣區(qū)域前扣帶回的結(jié)構(gòu)和功能，因此該研究支持兒童期忽略可能通過增高HPA軸活性而間接造成ACC的代謝紊亂[15]。本研究中2組抑郁癥患者與對(duì)照組相比左、右兩側(cè)前扣帶NAA／Cr存在差異，不伴兒童期忽略抑郁癥組下降更明顯，提示伴兒童期忽略抑郁癥前扣帶回物質(zhì)代謝的損害機(jī)制可能不同于不伴兒童期忽略組。文獻(xiàn)報(bào)道心理社會(huì)因素在伴兒童忽略抑郁癥致病因素中作用較大，以心理治療為主的療法效果好，可能是抑郁癥的一種不同亞型[6]。而兒童忽略雖是抑郁癥易感因素，同時(shí)可能造成ACC物質(zhì)代謝的改變[1,6]，但ACC物質(zhì)代謝改變與抑郁癥的因果關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

表1 伴與不伴兒童期忽略抑郁癥組及對(duì)照組雙側(cè)ACC各代謝物質(zhì)（）

表1 伴與不伴兒童期忽略抑郁癥組及對(duì)照組雙側(cè)ACC各代謝物質(zhì)（）

1）與對(duì)照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.010；2）與不伴兒童期忽略抑郁癥組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.010

總之，抑郁癥患者表現(xiàn)雙側(cè)前扣帶回的代謝異常，涉及N-乙酰天門冬氨酸、谷氨酸等代謝紊亂；伴兒童期忽略抑郁癥患者雙側(cè)NAA／Cr與不伴兒童期忽略抑郁癥患者有差異，提示伴兒童期忽略抑郁癥在該腦區(qū)的功能損害存在不同。將來的研究需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本重復(fù)本研究結(jié)果，另外，將來的研究需要考慮藥物對(duì)物質(zhì)代謝的影響，最好對(duì)首發(fā)未用藥抑郁癥患者進(jìn)行研究，以排除藥物的干擾。

[1]Sanchez M,Ladd CO,Plotsky PM.Early adverse experience as a developmental risk factor for later psychopathology:evidence from rodent and primate models[J].Dev Psychopathol,2001,13(3):419-449.Monroe SM,Reid MW.Gene-environment interactions in de?

[2]pression research:gentic polymorphisms and life-stress polypro?cedures[J].Psychol Sci,2008,19(10):947-956.Glaser D.Emotional abuse and neglect(psychological maltreat?

[3]ment):a conceptual framework[J].Child abuse negl,2002,26(6):697-714.張超,陳楠,李坤成.前扣帶回結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)研究進(jìn)展

[4][J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2012,28(1):28-30.Seminowicz DA,Mayberg HS,Mclntosh AR,et al.Limbic-fron?

[5]tal circuitry in major depression：A path modeling metanalysis[J].Neuroimage,2004,22(1):409-418.Teicher MH,Dumont NL,ItoY,et al.Childhood neglect is asso?

[6]ciated with reduced corpus callosum area[J].Biol Psychiat,2004,56(2):80-85.Bernstein DP,Fink L.Childhood Trauma Questionnaire:A retro?

[7]spective self-report manual[M].San Antonio,TX:The Psycholog?ical Corporation,Harcourt Brace&Company,1998:3-29.Pfleiderer B,Michael N,Erfurth A,et al.Effective electrocon?

[8]vulsive therapy reverses glutamate/glutamine deficit in the left anterior cingulum of unipolar depressed patients[J].Psychiat Res-Neuroim,2003,122(3):185-192.Auer DP,Pütz B,Kraft E,et al.Reduced glutamate in the ante?

[9]rior cingulate cortex in depression:an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study[J].Biol Psychiat,2000,47(4):305-313.Grimm S,Luborzewski A,Schubert F,et al.Region-specific

[10]glutamate changes in patients with unipolar depression[J].J psy?chiatr res,2012,46(8):1059-1065.Luykx JJ,Laban KG,van den Heuvel MP,et al.Region and

[11]state specific glutamate downregulation in major depressive dis?order:A meta-analysis of 1H-MRS findings[J].Neurosci Biobe?hav Rev,2012,36(2):198-205.van Harmelen AL,van Tol MJ,van der Wee NJA,et al.Re?

[12]duced medial prefrontal cortex volume in adults reporting child?hood emotional maltreatment[J].Biol Psychiatry,2010,68(9):832-838.De Bellis MD,Keshavan MS,Spencer S,et al.N-Acetylaspar?

[13]tate concentration in the anterior cingulate of maltreated chil?dren and adolescents with PTSD[J].Am J Psychiat,2000,157(7):1175-1177.Schuff N,Neylan TC,Fox-Bosetti S,et al.Abnormal N-acety?

[14]laspartate in hippocampus and anterior cingulate in posttraumat?ic stress disorder[J].Psychiat Res-Neuroim,2008,162(2):147-157.Cerqueira JJ,Catania C,Sotiropoulos I,et al.Corticosteroid sta?

[15]tus influences the volume of the rat cingulate cortex-a magnet?ic resonance imaging study[J].J Psychiat Res,2005,39(3):451-460.