江 寧, 陳書艷， 宋 琦， 張莉莉, 史海健

(南京工業(yè)大學 化學化工學院,江蘇 南京 210009)

角鯊多胺【3β-N-1-{N(3-[4-氨基丁基]-1,3-二氨基丙烷)}-7α,24(R)-二羥基-5α-膽甾烷-24-硫酸氫酯, Ⅰ】是Zasloff于1993年從星鯊內臟中分離得到的，是第一個從哺乳動物體內分離出的海洋天然抗菌甾體化合物[1]。

Ⅰ具有廣譜的抗細菌(革蘭氏陰性、陽性)、抗真菌作用[2]，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)Ⅰ不僅能抑制淋病病毒、單純皰疹病毒以及HIV等[3]，還能治療視網(wǎng)膜病變等引起的眼部疾病[4]。最為重要的是，Ⅰ能作為血管生成抑制劑，選擇性抑制腫瘤誘導的新血管及新毛細血管的形成，而對正常細胞無影響[5]，這種特殊的抗癌機制，使其具有重要的醫(yī)藥生物學研究和應用價值。

研究表明，在Ⅰ分子中，24-位硫酸氫酯的構型對活性影響很大，(R)構型的24-位硫酸氫酯具有很強的抗菌、抗病毒、抗腫瘤活性；而(S)構型的24-位硫酸氫酯活性不高。因此，不對稱合成24(R)-硫酸氫酯具有重要意義。在已經(jīng)報道的Ⅰ的合成方法中，24-位硫酸氫酯的構建多采用24-位酮羰基的不對稱還原、Sharpless不對稱雙羥化和二異丙基鋅與24-醛基的不對稱加成三種方法[6～8]，但實驗步驟較為繁瑣，試劑昂貴。目前還沒有用格氏試劑來構建24(R)-硫酸氫酯的報道。

Scheme1

本文著重研究了格氏試劑對24-醛基進行不對稱加成構建24(R)-硫酸氫酯。利用鈍化的格氏試劑，在手性配體存在下，對醛進行不對稱加成，在溫和的反應條件下順利地構建了24(R)-位硫酸氫酯。以3β-乙酰氧基-7α-甲氧基亞甲氧基-5α-膽烷酸甲酯(1)為原料，經(jīng)二異丁基氫化鋁(DIBAL)直接還原得3β-羥基-7α-甲氧基亞甲氧基-24-醛基-5α-膽甾烷(2)；2依次經(jīng)二氫吡喃保護、格氏試劑對24-位醛基的不對稱加成，合成了Ⅰ的重要中間體——3β-四氫吡喃氧基-7α-甲氧基亞甲氧基-24(R)-羥基-5α-膽甾烷(4， Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker MD 300 MHz型和500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Nicolet AVATAR360型紅外光譜儀(KBr壓片)；雙聚焦VGZABMS型質譜儀(70 eV)； Perkin Elmer 241C型元素分析儀。

1[9]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 2的合成

(2) 5α,3β-四氫吡喃氧基-7α-甲氧基亞甲氧基-24-醛基膽甾烷(3)的合成

(3) 5α-3β-四氫吡喃氧基-7α-甲氧基亞甲氧基-24(R)-羥基膽甾烷(4)的合成

在反應瓶中加入(S)-聯(lián)萘酚[(S)-BINOL]43 mg(0.15 mmol)，抽真空充氮氣，加入甲基叔丁基醚(TBME)4 mL，攪拌使其溶解;滴加鈦酸四異丙酯0.8 g(2.8 mmol)，滴畢，于室溫反應1 h(反應液顏色由橘紅變?yōu)榈S)得反應液A。

2 結果與討論

2．1 2的合成

實驗中我們采用三種方法合成2(Scheme 2)。方法二用氯鉻酸吡啶嗡鹽(PCC)選擇性氧

Scheme2

化伯醇為醛而保留仲醇，收率不高(16.8%)。方法三用鄰碘酰苯甲酸(IBX)為氧化劑，收率不高(16.4%)。而且以PCC氧化和IBX氧化法合成2，產物是2和6的混合物，無法分離，只能先將其保護成醋酸酯，再通過柱層析分離得2和6。

DIBAL還原法合成2，以甲苯作為溶劑反應效果優(yōu)于THF， 2 收率80.7%，時間繼續(xù)延長變化不大; 當1 與DIBAL的摩爾比為1 ∶2.2時，2 收率最高(84.4%)。

以吡啶對甲苯磺酸鹽(PPTS)為酸催化劑順利合成了二氫吡喃保護產物3，收率達67.6%。 以格式試劑異丙基溴化鎂對3的醛基進行加成，構建24-位異丙基結構。選用不對稱二齒配體：氨基醇類配體(-)-(N,N)-二丁基氨基-1-苯基-1-丙醇和二醇類配體(S)-聯(lián)萘酚，在非鈍化格氏試劑條件下對醛進行不對稱加成。以TBME為溶劑，3與i-PrMgBr在(S)-BINOL， Ti(i-PrO)4和BDMAEE存在下，于-5 ℃～0 ℃反應，收率49.8%，d/e%值達95%。

2．2 表征

2的1H NMR分析表明，9.76處的單峰是24-醛基氫；4.68和4.61處的四重峰是7-MOM中亞甲基的2個氫； 3.60～3.66的多重峰是3α-H和7β-H； 3.37處的單峰是7-MOM中甲基的3個氫；2.35和2.43處的兩組多重峰是23-位亞甲基的2個氫；0.92處的雙重峰是21-位角甲基中的3個氫；0.81和0.64處的單峰分別歸屬為19-和18-兩個角甲基中的氫；其余質子峰都與2 的結構相符合。2 的IR譜圖分析表明，3 426 cm-1處為-OH的伸縮振動；2 933 cm-1和2 866 cm-1處為飽和烷基的伸縮振動；2 712 cm-1處為醛基C-H的伸縮振動；1 738 cm-1和1 725 cm-1為醛基C=O的伸縮振動。

3 的1H NMR分析表明，9.76處的單峰是24-醛基氫；4.70處的寬單峰是3-THP保護基中次甲基的1個氫；4.68和4.60處的四重峰是7-MOM中亞甲基的2個氫；3.92處多重峰是3α-H的峰；3.46～3.65的多重峰的3個氫是7β-H和THP中與氧相鄰的亞甲基的氫；3.37處的單峰是7-MOM中甲基的3個氫；2.33和2.41處的多重峰是23-亞甲基的2個氫；0.91處的雙峰是21-位角甲基中的3個氫；0.81和0.64處的單峰分別歸屬為19-和18-位兩個角甲基中的氫；其余質子峰都與3的結構相符合。

4 的1H NMR譜圖分析表明，4.58～4.70處的峰是3-位THP保護基中次甲基的1個氫和7-位MOM中亞甲基的2個氫；3.92處的多重峰歸屬為3α-H；3.59處的多重峰是THP中與氧相鄰的亞甲基的2個氫；3.50處的寬峰為7β-H；3.36處的單峰是7-位MOM中甲基的3個氫；3.30處為連接24(R)-OH的碳上的氫；0.91處的雙峰是21-位角甲基中的3個氫；0.81和0.64處的單峰分別歸屬為19-和18-位兩個角甲基中的氫；其余質子峰都與4 的結構相符合。4 的13C NMR和MS均表征了結構。4 的IR譜圖分析表明，3 455 cm-1為-OH的伸縮振動峰；2 936 cm-1和2 866 cm-1處為飽和烷基的伸縮振動；1 040 cm-1和1 024 cm-1處分別出現(xiàn)MOM和THP中C-O的伸縮振動。

3 結論

選用DIBAL還原法由1一步合成了2，收率提高至84.4%。利用二氫吡喃保護3β-OH，成功合成了3,以PPTS為催化劑，收率達67.6%。通過將格氏試劑鈍化的方法，使格氏試劑活性降低，解決了BINOL-Ti體系反應重復性差的問題，并配以手性催化劑，成功構筑了24(R)-OH-4。該新路線對構建24-位正確的手性結構及為全合成角鯊多胺提供了很好的思路和有效的途徑。

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