張萬廣(綜述)，張必翔(審校)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科中心，武漢 430030

肝細(xì)胞癌(肝癌)準(zhǔn)確的分期對于決定肝癌的最佳治療模式和預(yù)后判斷具有重要意義。目前肝癌常用的分期包括Okuda 分期系統(tǒng)、美國癌癥聯(lián)合協(xié)會(The American Jiont Committee on Cancer，AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(International Union on Against Cancer，UICC)的TNM 分期(tumor node metastasis，TNM)、意大利肝癌研究組CLIP 分期系統(tǒng)(the Cancer of the Liver Italian Program，CLIP)、法國評分法(French classification)、巴塞羅那肝癌小組BCLC 分期(the Barcelona Clinic Liver Cancer system，BCLC)、日本聯(lián)合分期系統(tǒng)(Japanese Integrated System，JIS)、香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)(Chinese University Prognostic Index，CUPI)等。鑒于上述分期多是在本國肝癌治療基礎(chǔ)上制定的符合其國情的分期系統(tǒng)，因此并沒有一種分期系統(tǒng)在國際上被廣泛接受。在約占50%肝癌的中國大陸，一些學(xué)者正在研究適合于我們的分期標(biāo)準(zhǔn)［1］。本文綜合分析國內(nèi)外肝癌常用分期系統(tǒng)的特點，以指導(dǎo)肝癌的治療模式選擇和判斷預(yù)后，希望借鑒其中的要點內(nèi)容，建立我國普遍使用的分期標(biāo)準(zhǔn)。

1 肝癌常用的各分期系統(tǒng)特點與局限性

肝癌分期系統(tǒng)是建立在肝癌腫瘤特征和肝功能分級基礎(chǔ)上的肝癌分期評估系統(tǒng)，建立在肝癌腫瘤特征和肝功能分級基礎(chǔ)上的肝癌分期評估系統(tǒng)評價在肝癌治療和預(yù)后中的作用。AJCC和BCLC 標(biāo)準(zhǔn)并未采(表1，根據(jù)Chung 表［2］稍有改動)。

表1 肝癌常用的各分期中使用的變量Table 1 Variables used in integrated staging systems

1985年提出的Okuda 分期系統(tǒng)包括腫瘤的大小(腫瘤占肝臟的范圍)和3個重要的肝功能指標(biāo):有無腹水、膽紅素和血清白蛋白水平的高低。首次將腫瘤與肝功能聯(lián)系起來，并能預(yù)測未經(jīng)治療肝癌患者的生存時間［3］。鑒于當(dāng)時肝癌診斷時多為進(jìn)展期，Okuda 分期較為簡單，因此曾被廣泛應(yīng)用。但Okuda 分期對腫瘤侵犯肝臟50%的范圍描述較為主觀，且未包括影響肝癌預(yù)后的重要因素如門靜脈癌栓和腫瘤數(shù)目等指標(biāo)，不適應(yīng)當(dāng)前肝癌的分期要求。

1997年AJCC和UICC 提出肝癌TNM 分期系統(tǒng)，TNM 分期非常重視腫瘤病理特征，將腫瘤大小、淋巴結(jié)數(shù)目和部位、血管和周圍器官侵犯作為腫瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)［4］。但該分期未能包含肝功能情況，不利于判斷肝癌合并肝硬化病人的預(yù)后［5］。TNM 分期雖然經(jīng)肝切除和肝移植驗證，但在歐洲仍較少應(yīng)用［6－7］。

1998年意大利肝癌聯(lián)合會制定的CLIP 分期系統(tǒng)由CHILD-Pugh 分期、腫瘤大體形態(tài)、AFP和門靜脈癌栓組成，判定肝癌病人的預(yù)后優(yōu)于Okuda 分期系統(tǒng)［8］。經(jīng)過前瞻性的研究，驗證其有效。但由于仍然采用腫瘤侵犯50%的肝臟作為其中的一項重要的評分標(biāo)準(zhǔn)，對于早期肝癌發(fā)現(xiàn)較多的國家，不能區(qū)分腫瘤直徑在2 cm 無血管侵犯的極早期肝癌與其他早期肝癌的預(yù)后，并且80%的腫瘤評分在0～2，對預(yù)測分層不明顯。對評分較高的CLIP 病人，也不能較好的判斷預(yù)后。

1999年法國評分法包括Karnofsky 評分、總膽紅素、堿性磷酸酶、甲胎蛋白、門靜脈癌栓，首次將堿性磷酸酶納入評分系統(tǒng)，適用于晚期肝癌的預(yù)后分析。研究的病例都來自西方國家，并沒考慮是否適用于非西方國家［9］。

1999年巴塞羅那肝癌小組提出BCLC 分期包括腫瘤大小、數(shù)目、血管侵犯、生活自理能力及和肝功能狀態(tài)，分期同時確定了治療方案［10］。對可以達(dá)到根治的小肝癌做出了較準(zhǔn)確的治療模式選擇。BCLC 分期更多的是治療策略的選擇，而非預(yù)后模型的判斷。但對于B和C 期的患者，可能使一部分患者失去手術(shù)機(jī)會［11－12］。部分可行肝移植的患者被列入終末期。

2001年香港中文大學(xué)根據(jù)926 名華裔肝癌患者提出香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)(CUPI)，它包括TNM分期、臨床癥狀、腹水、AFP、總膽紅素和堿性磷酸酶6個參數(shù)。對于合并HBV 背景的HCC 患者在判斷預(yù)后方面優(yōu)于TNM、Okuda、和CLIP 分期系統(tǒng)。但目前尚無明確證據(jù)證明其在其他種族肝癌人群具有適用性［13］。

2000年日本TNM 分期法及2003年日本JIS 積分法是由日本肝癌研究組(LCSGJ)推行的肝癌分期方法，它是在TNM 分期法基礎(chǔ)上經(jīng)過改進(jìn)而得，與AJCC/UICC 的TNM 分期法主要不同在于對原發(fā)瘤(T)的分期不同。它的T 分期主要決定于以下3個因素:單個腫瘤、直徑＜2 cm、無血管侵犯。由于缺乏評估肝功能的指標(biāo)，2003年將LCSGJ 的TNM 分期與Child-Pugh 評分結(jié)合起來，整合成一個新的評分方法——JIS 積分法。JIS 評分對于預(yù)后較好的病人具有更好的鑒別能力［14］。日本TNM 分期法及日本JIS 積分法尚未普遍應(yīng)用于日本以外的肝癌病例，在國際上有待進(jìn)一步的驗證。

2001年中國肝癌協(xié)會分期是在1977年中國肝癌分期基礎(chǔ)上，結(jié)合AJCC/UICC 的TNM 分期、肝功能Child 分級以及影像學(xué)結(jié)果而形成的一種分期方法。病例是建立在手術(shù)切除病人的基礎(chǔ)上，分期比較復(fù)雜，國外未見應(yīng)用，國內(nèi)應(yīng)用亦很少［15］。

2011年上海東方肝膽醫(yī)院提出的東方分期系統(tǒng)，包括腫瘤微血管侵犯、腫瘤數(shù)目、生活狀態(tài)評分、肉眼血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、最大腫瘤直徑、ALT、AST、TB和有無肝硬化等因素，分為5 級。此系統(tǒng)對可切除的肝癌病人的預(yù)后判定優(yōu)于TNM、Okuda、CUPI、BCLC、JIS和CLIP 分期系統(tǒng)。該分期系統(tǒng)尚有待其他研究組的驗證［16］。

2 肝癌各分期系統(tǒng)在肝癌治療和預(yù)后中的初步共識

鑒于肝癌各分期系統(tǒng)適用于肝癌不同的時期和種族，因此，許多學(xué)者在未經(jīng)治療肝癌的預(yù)后、肝癌根治性手術(shù)后的預(yù)后判斷、TACE 治療、放療效果、肝移植指征等方面進(jìn)行了比較分析，以驗證各分期系統(tǒng)的有效性及適用范圍。Choi 根據(jù)163例根治性肝癌切除后的病例，比較分析TNM(AJCC 第5版和第6 版)、Okuda、BCLC、JIS、CLIP 等分期系統(tǒng)在疾病預(yù)后中的作用，結(jié)果顯示第6 版TNM 分期在判斷預(yù)后方面優(yōu)于其他分期［17］。Lu 等［18］比較了Okuda、CLIP、TNM和CUPI個分期系統(tǒng)，同樣發(fā)現(xiàn)對于根治性切除的肝癌患者，TNM 分期系統(tǒng)具有最好的分層能力。Marrero 等［19］比較了TNM、Okuda、BCLC、JIS、CLIP、CUPI 在評價肝癌預(yù)后中的作用，提示BCLC 評估的最佳。

Melendez 等［20］回顧分析了187例進(jìn)展期的肝癌患者，認(rèn)為CLIP、CUPI 分期可比較好地預(yù)測患者的生存時間。Testa 等［21］比較分析了Okuda、CLIP、MELD 評分在TACE 中的作用，發(fā)現(xiàn)CLIP 在判斷預(yù)后方面優(yōu)于其它分期系統(tǒng)。Vauthey 等［22］比較了AJCC/UICC TNM、日本TNM、Pittsburgh、United Network for Organ Sharing ［UNOS］、CLIP、JIS、BCLC 等分期系統(tǒng)在肝癌肝移植中的作用，提示AJCC/UICC TNM 分期有最好的分層作用。

綜上所述，對于Okuda和Child-puch 可能只作為聯(lián)合其他分期的一部分，而不再單獨使用。Okuda 分期多是在與其它分期系統(tǒng)相比較時才采用。CUPI、CLIP和法國分期標(biāo)準(zhǔn)適合于進(jìn)展期肝癌。BCLC 分期已經(jīng)得到歐洲肝病協(xié)會(EASL)和美國肝病協(xié)會(AASLD)的認(rèn)可，修訂后的分期系統(tǒng)對于極早期和早期肝癌的治療具有指導(dǎo)意義，并且對于進(jìn)入臨床試驗病例的入組，具有指導(dǎo)意義。手術(shù)治療適合BCLC、CLIP、JIS和TNM 分期。TACE治療適合BCLC、CLIP和TNM 分期。肝移植以BCLC、CLIP、TNM 分期為常用。放射治療以BCLC和TNM 為主要的分期標(biāo)準(zhǔn)。對于接受放療的肝癌患者，TNM 分期較Okuda、JIS和CLIP 分期有更好的預(yù)后預(yù)測能力。

3 展望

盡管Villa 發(fā)表了一項研究，突變型的雌激素受體表達(dá)與不良預(yù)后明顯有關(guān)。以突變型及野生型雌激素受體表達(dá)對HCC 患者進(jìn)行分組后，對預(yù)后評估較Okuda、BCLC、CLIP 及French 評分法更為精確。但此研究只分析了96例無法手術(shù)的肝癌患者，其應(yīng)用尚需進(jìn)一步論證推廣［23］。分子分期系統(tǒng)較臨床分期系統(tǒng)更具有客觀性和鑒別力，但肝癌的發(fā)生發(fā)展是一個十分復(fù)雜的過程，在相當(dāng)一段長時間內(nèi)，分子分型可能是一個理想的模型，并不能覆蓋各時期、各不同生物學(xué)特性的肝癌病人。因此，在制定我們自己的肝癌分期系統(tǒng)的同時，采用一個通用的分期標(biāo)準(zhǔn)，為采取積極治療而又避免過度治療，對于肝癌治療效果的判定具有十分重要的意義。

［1］Chen XP，Huang ZY.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma in China:surgical techniques，indications，and outcomes［J］.Langenbecks Arch Surg，2005，390 (3):259－265.

［2］Chung H，Kudo M，Takahashi S，et al.Review of current staging systems for hepatocellular carcinoma［J］.Hepatol Res，2007，37(Suppl 2):S210－S215.

［3］Okuda K，Ohtsuki T，Obata H，et al.Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment Study of 850 patients［J］.Cancer，1985，56(4):918－928.

［4］Fleming ID，Cooper JS，Henson DE，et al.Liver AJCC cancer staging manual (ed 5)［M］.Philadelphia:Lippincott-Raven，1997:98－126.

［5］Huang ZY，Chen G，Hao XY，et al.Outcomes of non-anatomic liver resection for hepatocellular carcinoma in the patients with liver cirrhosis and analysis of prognostic factors ［J］.Langenbecks Arch Surg，2011，396(2):193－199.

［6］Kee KM，Wang JH，Lin CY，et al.Validation of the 7th edition TNM staging system for hepatocellular carcinoma:an analysis of 8，828 patients in a single medical center ［J］.Dig Dis Sci，2013，58(9):2721－2728.

［7］Chun YH，Kim SU，Park JY，et al.Prognostic value of the 7th edition of the AJCC staging system as a clinical staging system in patients with hepatocellular carcinoma ［J］.Eur J Cancer，2011，47(17):2568－2575.

［8］Llovet JM，Bruix J.Prospective validation of the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)score:a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma ［J］.Hepatology，2000，32(3):679－680.

［9］Chevret S，Trinchet JC，Mathieu D，et al.A new prognostic classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma ［J］.J Hepatol，1999，31 (1):133－141.

［10］Llovet JM，Brú C，Bruix J.Prognosis of hepatocellular carcinoma:the BCLC staging classification［J］.semi Liver Dis，1999，19(3):329－338.

［11］Chen XP，Qiu FZ，Wu ZD，et al.Long-term outcome of resection of large hepatocellular carcinoma［J］.Br J Surg，2006，93(5):600－606.

［12］Chen XP，Qiu FZ，Wu ZD，et al.Chinese experience with hepatectomy for huge hepatocellular carcinoma［J］.Br J Surg，2004，91(3):322－326.

［13］Leung TWT，Tang AMY，Zee B，et al.Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinomaand comparison with the TNM staging system，the Okuda staging system，and the Cancer of the Liver Italian Program staging system ［J］.Cancer，2002，94 (6):1760－1769.

［14］Kudo M，Chung H，Osaki Y.Prognostic staging system for hepatocellular carcinoma (CLIP score):its value and limitations，and a proposal for a new staging system，the Japan Integrated Staging Score(JIS score)［J］.J Gastroenterol，2003，38(3):207－215.

［15］楊秉輝，夏景林.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華肝臟病雜志，2001，9(6):324.

［16］Yang T，Zhang J，Lu JH，et al.A new staging system for resectable hepatocellular carcinoma:comparison with six existing staging systems in a large Chinese cohort ［J］.J Cancer Res Clin，2011，137(5):739－750.

［17］Choi SB，Lee JG，Kim KS，et al.The prognosis and survival analysis according toseven staging systems of hepatocellular carcinoma following curative resection ［J］.Hepatogastroenterol，2008，55(88):2140.

［18］Lu W，Dong J，Huang Z，et al.Comparison of four current staging systems for Chinese patients with hepatocellular carcinoma undergoing curative resection:Okuda，CLIP，TNM and CUPI［J］.J Gastroen Hepatol，2008，23(12):1874－1878.

［19］Marrero JA，Kudo M，Bronowicki JP.The challenge of prognosis and staging for hepatocellular carcinoma［J］.Oncologist，2010，15(4):23－33.

［20］FD Huitzil-Melendez，Marinela Capanu，Eileen M.O’Reilly，et al.Advanced Hepatocellular Carcinoma:Which Staging Systems Best Predict Prognosis?［J］.J Clin Oncol，2010，17(28):2889－2895.

［21］Testa R，Testa E，Giannini E，et al.Trans-catheter arterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma in patients with viral cirrhosis:role of combined staging systems，Cancer Liver Italian Program (CLIP)and Model for End-stage Liver Disease(MELD)，in predicting outcome after treatment ［J］.Aliment Pharm Therap，2003，17(12):1563－1569.

［22］Vauthey JN，Ribero D，Abdalla EK，et al.Outcomes of liver transplantation in 490 patients with hepatocellular carcinoma:validation of a uniform staging after surgical treatment ［J］.J Am Coll Surg，2007，204(5):1016－1027.

［23］Villa E，Colantoni A，Cammà C，et al.Estrogen receptor classification for hepatocellular carcinoma:comparison with clinical staging systems［J］.J Clin Oncol，2003，21(3):441－446.