★ 薛海鷗 岳莉

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科 錦州 121001)

卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌46例

★ 薛海鷗*岳莉

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科 錦州 121001)

目的：回顧性分析卡培他濱聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的療效及不良反應(yīng)。方法：轉(zhuǎn)移性三陰乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者86例，A組46例采用卡培他濱聯(lián)合順鉑，B組40例采用卡培他濱，3周重復(fù)，至少接受2個周期化療，并評價2組治療有效率、毒副作用和遠(yuǎn)期生存情況。結(jié)果：A組總有效率(CR+PR)為43.48%(20/46)，B組22.50%(9/40)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。不良反應(yīng)中A組胃腸道毒性和骨髓抑制發(fā)生率高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組1、2、3年生存率分別為69.57%、50.00%、26.26%；B組1、2、3年生存率分別為47.50%、23.91%、10.00%，2組遠(yuǎn)期生存的比較，A組生存率高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：卡培他濱聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌有較好的療效，盡管不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但毒副作用可耐受，值得臨床進(jìn)一步研究。

三陰乳腺癌；卡培他濱；順鉑

乳腺癌是發(fā)展中國家女性最常見的惡性腫瘤之一，盡管預(yù)后相對較好，但是三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是該疾病中導(dǎo)致治療失敗和死亡的主要原因。雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，表皮生長因子受體2(HER-2)的表達(dá)是鑒別乳腺癌亞型的重要因素[1]，三陰性乳腺癌(TNBC)的特點是缺乏ER，PR，HER-2的表達(dá)。TNBC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較高[2]，并且容易對蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥，對激素和靶向治療也不敏感，這些藥物治療失敗后沒有更好的解救方案可選擇，這是目前臨床治療TNBC最大的難題。本研究回顧性分析晚期TNBC患者采用卡培他濱聯(lián)合順鉑治療的療效，可能為三陰乳腺癌的臨床治療提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年12月-2013年3月在我院腫瘤內(nèi)科治療的TNBC患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為轉(zhuǎn)移性晚期乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；(2)ER、PR和Her-2均為陰性；(3)女性，年齡35-60歲；(4)無嚴(yán)重的肝腎功能及骨髓功能異常；(5)KPS評分超過70分，無化療禁忌，預(yù)期生存期超過4個月；(6)既往蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗。

1.2 治療方法

A組采用卡培他濱2 500mg/m2·d連用2周，休息1周，順鉑25mg/m2，第1-3d靜脈滴注，B組單獨使用卡培他濱，3周為一個周期。每2周期進(jìn)行療效評價，如果化療期間白細(xì)胞低于3.0×109/L則給予粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療，血小板低于80×109/L給予IL-11治療，A組正規(guī)水化、利尿和止吐治療。

1.3 療效評價

療效參考RECIST實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為完全緩解CR,部分緩解PR,穩(wěn)定SD,進(jìn)展PD，有效RR=CR+PR。每2周期評價療效，每周期進(jìn)行毒副作用評價，治療期間死亡或者更改方案者退出實驗。

1.4 隨訪

所有患者隨訪至2013年3月，無進(jìn)展生存(PFS)，為治療之間至腫瘤進(jìn)展或任何原因?qū)е碌乃劳?，最后隨訪時間總生存為治療之間至該病導(dǎo)致的死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，生存期采用kaplan-meier法，有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用卡方檢驗，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期化療效果

A組CR為0%(0/46)，PR為43.48%(20/46)，SD為41.30%(19/46)，PD為15.22%(7/46),總有效率(CR+PR)為43.48%(20/46)；B組CR為0%(0/40)，PR為22.50%(9/40)，SD為40.00%(16/40)，PD為37.50%(15/40),總有效率(CR+PR)為22.50%(9/40),兩組比較差異統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.02，P<0.05)。

2.2 毒副作用評價

2組患者化療期間毒副作用均可耐受，全部病例無化療相關(guān)死亡。2組不良反應(yīng)的比較(見表1)，A組白細(xì)胞減少及惡心嘔吐發(fā)生率高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 例

2.3 遠(yuǎn)期生存

所有患者隨訪至2013年3月，中位隨訪時間18(11～38)個月。A組中位PFS為5.4(3.7～10)個月，中位OS為15.2(9～39)個月，1、2、3年生存率分別為69.57%、50.00%、26.26%；B組中位PFS為4.3(2.6-8.9)個月，中位OS為12.6(8～38)個月，1、2、3年生存率分別為47.50%、23.91%、10.00%。2組遠(yuǎn)期生存的比較，A組生存率高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

盡管多數(shù)早期乳腺癌是可以治愈的，但是由于發(fā)現(xiàn)較晚或不規(guī)范的治療導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，這也成了乳腺癌的主要死亡原因[3]。放療在一定程度上能控制疾病的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，化療可以提高患者生存率，特別是紫杉醇和蒽環(huán)類藥物化療效果都令人興奮，但是耐藥問題也十分棘手[4]，并且化療藥只能對生長期的腫瘤產(chǎn)生作用，但對靜止期的腫瘤細(xì)胞作用甚微[5]，所以經(jīng)過多個療程的放療和化療，乳腺癌仍然可能復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。三陰性乳腺癌占所有新診斷乳腺癌患者約11%-20%[6]，與其他亞型乳腺癌相比，TNBC患者缺乏激素治療和靶向治療的抗體表型，進(jìn)展迅速，預(yù)后較差[7,8]。這可能是因為在某些情況下，特定的非規(guī)范的治療產(chǎn)生的分子變化可能導(dǎo)致臨床耐藥，因此，對TNBC提出有效的治療策略，是乳腺癌發(fā)展作為一個重大的挑戰(zhàn)[9]。以往的報道顯示，由于鑒定和治療的迫切需要，尋求與TNBC相關(guān)的生物標(biāo)志物，包括Ki-67，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子受體(EGFR)等[10-12]都可能是潛在的治療靶點，但是卻發(fā)現(xiàn)療效甚微。

新藥開發(fā)固然重要，但通過優(yōu)化使用現(xiàn)有藥物的患者可能更會受益。許多抗癌藥物允許使用的兩個或更多藥物的聯(lián)合，從而達(dá)到治療的協(xié)同作用。但許多臨床試驗已經(jīng)嘗試使用最大耐受劑量方案，但重疊毒性導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。有研究發(fā)現(xiàn)[13]多西他賽和卡培他濱治療蒽環(huán)類治療失敗的乳腺癌患者，比單藥多西他賽有顯著的整體生存優(yōu)勢，所有可評估患者的無病進(jìn)展時間中位數(shù)為3.6個月，所有患者的中位總生存期為9.8個月。但是這種生存優(yōu)勢，是以毒性的急劇增加和藥劑量的減少為前提的[14]，多西他賽的嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致患者生活質(zhì)量受到影響。

鉑類是新一代的抗腫瘤藥，常應(yīng)用于多種實體瘤，尤其在頭頸部和肺鱗癌中療效顯著，它的主要作用機(jī)制是與DNA結(jié)合，抑制DNA的復(fù)制。不少學(xué)者提出[9]，TNBC由于缺乏DNA損傷修復(fù)機(jī)制，可能對烷化劑或者鉑類較為敏感。一些研究者采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療，在TNBC組表現(xiàn)出顯著的短期療效，但與非TNBC的新輔助化療相比，對晚期乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存沒有任何優(yōu)勢[15]。鉑類藥物治療三陰乳腺癌可能提高療效，一項研究報告[16]，分別用4個周期的順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療，TNBC達(dá)到臨床完全緩解(CCR)或部分緩解(PR)為64%。另一項研究[17]使用順鉑，阿霉素和多西紫杉醇每周給藥一次的化療方案，74例初治三陰乳腺癌患者中，有46例有效并且總的5年無病生存率(DFS)率為76%。盡管采用鉑類治療TNBC組CCR率可能高于非TNBC組，TNBC患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險降低47%[18]，然而三陰乳腺癌患者遠(yuǎn)期療效較差，容易復(fù)發(fā)[19]。雖然許多臨床研究已經(jīng)證明鉑類治療三陰乳腺癌具有優(yōu)越性，但是仍然需要加大樣本量，以提供更高質(zhì)量的和長期生存的臨床證據(jù)。

本組均為蒽環(huán)類或紫杉類治療失敗的晚期三陰乳腺癌患者，采用卡培他濱聯(lián)合順鉑方案化療有效率仍可達(dá)到43.48%。卡培他濱聯(lián)合順鉑組白細(xì)胞減少和惡心嘔吐發(fā)生率高于單藥卡培他濱組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，卡培他濱聯(lián)合順鉑的生存率高于單藥卡培他濱組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以往的研究顯示[17]，雖然TNBC對化療較為敏感，但遠(yuǎn)期預(yù)后較差，TNBC組表現(xiàn)出較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，較短的無病生存率和較低的總生存率。鉑類治療TNBC患者能延長生存時間[20]，比其他藥物治療具有一定的優(yōu)勢，但與非TNBC患者相比預(yù)后仍然不理想。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌療效較好，盡管不良反應(yīng)發(fā)生率較單藥組高，但毒性作用可耐受，是蒽環(huán)類和紫杉類耐藥后較好的解救方案。但對改善轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的長期生存作用仍然有限，有待于尋求新的方法以提高療效。

[1]de Ruijter TC, Veeck J, de Hoon JP, et al. Characteristics of triple-negative breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol[J]. 2011, 137(2)：183-192.

[2]Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res[J]. 2007, 13(15 Pt 1)：4 429-4 434.

[3]Wishart GC, Chetty U. Introduction to sessions on guidelines and endocrine therapy, the influence of breast screening on number of mastectomies and the challenge between molecular science and traditional dogma in the treatment of breast cancer. Introduction to Session 6. Breast Cancer Res[J]. 2009, 11 Suppl 3：S17.

[4]Yamazaki R, Nishiyama Y, Furuta T, et al. Novel acrylonitrile derivatives, YHO-13177 and YHO-13351, reverse BCRP/ABCG2-mediated drug resistance in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther[J]. 2011, 10(7)：1 252-1 263.

[5]Kucukzeybek Y, Gorumlu G, Cengiz E, et al. Apoptosis-mediated cytotoxic effects of ibandronic acid on hormone- and drug-refractory prostate cancer cells and human breast cancer cells. J Int Med Res[J]. 2010, 38(5)：1 663-1 672.

[6]Ismail-Khan R, Bui MM. A review of triple-negative breast cancer. Cancer Control[J]. 2010, 17(3)：173-176.

[7]Millikan RC, Newman B, Tse CK, et al. Epidemiology of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat[J]. 2008, 109(1)：123-139.

[8]Krishnamurthy S, Poornima R, Challa VR, et al. Triple negative breast cancer - our experience and review. Indian J Surg Oncol[J]. 2012, 3(1)：12-16.

[9]Schneider BP, Winer EP, Foulkes WD, et al. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets. Clin Cancer Res[J]. 2008, 14(24)：8 010-8 018.

[10]Keam B, Im SA, Lee KH, et al. Ki-67 can be used for further classification of triple negative breast cancer into two subtypes with different response and prognosis. Breast Cancer Res[J]. 2011, 13(2)：R22.

[11]Linderholm BK, Hellborg H, Johansson U, et al. Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and shorter survival times for patients with primary operable triple-negative breast cancer. Ann Oncol[J]. 2009, 20(10)：1 639-1 646.

[12]Millar EK, Graham PH, O'Toole SA, et al. Prediction of local recurrence, distant metastases, and death after breast-conserving therapy in early-stage invasive breast cancer using a five-biomarker panel. J Clin Oncol[J]. 2009, 27(28)：4 701-4 708.

[13]Young SD, Lafrenie RM, Clemons MJ. Phase ii trial of a metronomic schedule of docetaxel and capecitabine with concurrent cele-coxib in patients with prior anthracycline exposure for metastatic breast cancer. Curr Oncol[J]. 2012, 19(2)：e75-83.

[14]O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol[J]. 2002, 20(12)：2 812-2 823.

[15]Liu M, Mo QG, Wei CY, et al. Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis. Oncol Lett[J]. 2013, 5(3)：983-991.

[16]Silver DP, Richardson AL, Eklund AC, et al. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol[J]. 2010, 28(7)：1 145-1 153.

[17]Frasci G, D'Aiuto G, Comella P, et al. Preoperative weekly cisplatin, epirubicin, and paclitaxel (PET) improves prognosis in locally advanced breast cancer patients: an update of the Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG) randomised trial 9908. Ann Oncol[J]. 2010, 21(4)：707-716.

[18]Koshy N, Quispe D, Shi R, et al. Cisplatin-gemcitabine therapy in metastatic breast cancer: Improved outcome in triple negative breast cancer patients compared to non-triple negative patients. Breast[J]. 2010, 19(3)：246-248.

[19]Miyagi Y, Kawanishi K, Yamada S, et al. Cytocidal effect and DNA damage of nedaplatin: a mathematical model and analysis of experimental data. Cancer Chemother Pharmacol[J]. 2001, 47(3)：229-235.

[20]Chang HR, Glaspy J, Allison MA, et al. Differential response of triple-negative breast cancer to a docetaxel and carboplatin-based neoadjuvant treatment. Cancer[J]. 2010, 116(18)：4 227-4 237.

46CasesofAdvancedStageTransitivityTriple-negativeBreastCancerCuredwithCapecitabineandCisplatin

XUEHai-ou,YUELi

ThefirstaffiliatedhosptalofLiaoningMedcineUniversity,Jinzhou121001

Objective: A retrospective analysis of capecitabine and cisplatin treatment of anthracycline and taxane-resistant metastatic triple-negative breast cancer efficacy and adverse reactions. Methods: metastatic triple-negative breast invasive ductal carcinoma 86 cases, A group of 46 patients using capecitabine plus cisplatin, B group, 40 cases were treated with capecitabine, three weeks repeat,

at least two cycles of chemotherapy, and were evaluated treatment effectiveness, side effects and long-term survival. Results: A total effective rate (CR + PR) was 43.48% (20/46), B group 22.50% (9/40), the difference was statistically significant (P<0.05). A group of adverse reactions in gastrointestinal toxicity and bone marrow suppression was higher than in group B, the difference was statistically significant (P<0.05). A group of 3-year survival rates were 69.57%, 50.00%, 26.26%; B group and 3-year survival rates were 47.50%, 23.91%, 10.00%, compared two groups of long-term survival, A group of survival than in group B, the difference was statistically significant (P> 0.05). Conclusion: capecitabine plus cisplatin treatment of anthracycline and taxane-resistant metastatic TNBC has a good effect, despite a higher incidence of adverse reactions, but the side effects can be tolerated and is worthy of further study .

Triple-negative Breast Cancer; Capecitabine; Cisplatin

薛海鷗，女，副主任醫(yī)師，E-mail：xuehaiou333@163.com。

R 737.9

B

2013-06-18)