陳星浩 肖仁飛 石玉珍 唐蒙軒 宋潔

慢性乙型肝炎(HBV)失代償期肝硬化為晚期肝病，抗病毒和抗纖維化治療為兩大重點(diǎn)，應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物杭病毒治療需長(zhǎng)期用藥，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)生耐藥性將加大，YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、天門(mén)冬氨酸、天門(mén)冬氨酸)變異率亦增加，失代償期肝硬化的抗病毒治療應(yīng)選擇快速抑制病毒，耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的核苷(酸)類(lèi)似藥。替比夫定(Telbivudine，LDT)是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類(lèi)抗HBV-DNA多聚酶藥物，對(duì)HBV-DNA具有較強(qiáng)的抑制作用，并顯示出良好的安全性。我院使用LDT聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療YMDD變異的失代償期HBV肝硬化取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009～2011年間在我院確診的服用拉米夫定或阿德福韋酯治療24～72周YMDD變異的失代償期HBV肝硬化患者，曾有改善病毒學(xué)及生化學(xué)指標(biāo)，經(jīng)采用HBV特異引物，對(duì)患者血清進(jìn)行HBV-DNA、YMDD的M位點(diǎn)的變異進(jìn)行檢測(cè)，證實(shí)發(fā)生YMDD變異的60例患者，男43例，女17例，年齡32～65歲，平均為(44.6±12)歲。均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》［1］:肝功能Child-Pugh分級(jí):B級(jí)36例，C級(jí)24例。患者 HBV-DNA定量檢測(cè)均為陽(yáng)性，血清HBV-DNA值均＞1×105copies/ml，血清總膽紅素(TBIL)＞17.l μmol/L，白蛋白/球蛋白(ALB/GLO) ＜ 1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞1倍正常上限值，剔除曾使用LDT、強(qiáng)肝膠囊抗病毒藥物或合并其他病毒感染、免疫調(diào)節(jié)劑者。患者分為治療組、對(duì)照組(各30例)，兩組年齡、性別、病情及血清HBV-DNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者給予常規(guī)護(hù)肝、對(duì)癥治療，防治各種并發(fā)癥，在患者知情同意下，口服LDT(素比伏:北京諾華制藥有限公司)600 mg/d，治療組加服強(qiáng)肝膠囊(迪宙:湖南安邦制藥有限公司)2.5 g/次，2次/d，口服6日停一日，8周停一周，觀察48周。期間發(fā)生腫瘤、肝移植、死亡或放棄繼續(xù)治療者則觀察終止，在觀察治療前后采用熒光定量PCR法測(cè)定分析兩組的血清HBV-DNA水平、肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、Child-Pugh分級(jí)的前后差異及臨床結(jié)局方面的差異，評(píng)價(jià)LDT聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊對(duì)HBV肝硬化失代償期患者的臨床療效，觀察藥物不良反應(yīng)。

1.3 評(píng)定療效標(biāo)準(zhǔn) 病毒學(xué)應(yīng)答:血清HBV-DNA＜1×103copies/ml;生化學(xué)應(yīng)答:ALT、TBiI及ALB恢復(fù)正常;病毒學(xué)應(yīng)答與生化學(xué)應(yīng)答。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能及Child-Pugh評(píng)分結(jié)果比 較，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能及Child-Pugh評(píng)分結(jié)果比較(±s)

表1 兩組患者治療前后肝功能及Child-Pugh評(píng)分結(jié)果比較(±s)

注:與治療前比較，"P＜0.05;與對(duì)照組比較，△P＜0.05

Tbil(mgl/L)ALB(g/L)Child-Pugh評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 134.2±33.8 78.5±27.5＊△ 68.2±28.7 53.2±27.8△ 28.6±4.8 27.3±3.1△ 10.5±1.3 8.2±1.8組別 例數(shù) ALT(U/L)△治療組 30 132.5±38.6 46.7±18.6* 73.9±31.2 29.5±14.6* 28.2±5.8 37.1±5.6* 10.6±1.2 6.3±2.3*

2.2 兩組生化應(yīng)答率和HBV-DNA應(yīng)答率的比較見(jiàn)表2。

表2 兩組生化應(yīng)答率和HBV-DNA應(yīng)答率的比較

2.3 肝纖維化指標(biāo)(HA、LNC-Ⅳ、PⅢP)的比較見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前及治療48周時(shí)肝纖維化指標(biāo)變化比較(±s，μg/L)

表3 兩組患者治療前及治療48周時(shí)肝纖維化指標(biāo)變化比較(±s，μg/L)

注:與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

HA LN C-ⅣPⅢP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 393±165 133±93 145±69 102±55 119±72 83±33 1組別 例數(shù)2±5 8±5治療組 30 396±161 105±82＇ 131±66 91±42* 113±65 59±12 12±5 6±4*

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的腎功能損害及其他不良事件，患者耐受性均良好。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療是延緩和阻止肝硬化進(jìn)展的重要手段，但長(zhǎng)期使用拉米夫定及阿德福韋酯治療導(dǎo)致YMDD變異的肝硬化患者，應(yīng)重新給予有效抗病毒治療。本研究以LDT聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊對(duì)比治療時(shí)，隨著體內(nèi)HBV-DNA得到有效的抑制，肝內(nèi)炎癥壞死受到控制，防止了新生的肝細(xì)胞HBV感染，有利于患者肝功能的重建，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化的進(jìn)程，生化應(yīng)答率和HBV-DNA應(yīng)答率明顯優(yōu)于對(duì)照組，有顯著性差異(P＜0.01)觀察48周時(shí)未見(jiàn)YMDD變異。

本研究結(jié)果顯示單純抗病毒治療并不能完全有效的抑制肝纖維化的進(jìn)程，LDT聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊治療48周，肝纖維化指標(biāo)、Child-Pugh評(píng)分下降明顯大于對(duì)照組，而且下降幅度與治療時(shí)間呈正相關(guān)。強(qiáng)肝膠囊由黃芪、丹參、當(dāng)歸、白芍、郁金、澤瀉、山植、茵陳、板藍(lán)根、甘草等中藥提取配制而成［2］。其所含的丹參、當(dāng)歸、黃芪等藥，已證明具有抗肝纖維化作用，白芍、甘草可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，拮抗或清除自由基，阻止HSC活化，茵陳、板藍(lán)根清熱解毒，抑制病毒復(fù)制［3］。本研究結(jié)果顯示，核苷(酸)類(lèi)藥物治療期間如發(fā)生 YMDD變異，強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合LDT療效優(yōu)于單用LDT，強(qiáng)肝膠囊有明顯的降低肝纖維化作用，快速消除患者癥狀，改善生存質(zhì)量，對(duì)HBV進(jìn)行免疫清除，抗病毒的同時(shí)加強(qiáng)抗肝纖維化治療能促進(jìn)肝臟纖維化逆轉(zhuǎn)，從而減輕肝硬化。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.實(shí)用肝臟病雜志，2006，9(1):8-18.

［2］ 趙延龍，王華，徐克成，等.強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床病理研究，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，40(2):177-179.

［3］ 薛桂芹，季風(fēng)帆.強(qiáng)肝膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化80例山東中醫(yī)雜志，2004，23(7):404-405.