趙 剛，吳劍涓

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

趨化因子(chemokines，chemoattractantcytokines)是一類由免疫或非免疫細胞分泌的結構相似的小分子蛋白，具有多種生物活性，能使細胞發(fā)生趨化運動(指細胞向高濃度刺激物方向的定向運動)，其分子量為8～12 ku，到目前人類共發(fā)現44種趨化因子。趨化因子受體(chemokine receptor)是一類能與趨化因子相結合，表達于不同類型細胞上，具有七個跨膜區(qū)域結構的蛋白質，屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族，相對分子量約為40 ku，目前人類發(fā)現22個趨化因子受體。近年來，趨化因子及其受體的研究越來越受到重視，已經證明在炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應和艾滋病(AIDS)等疾病中均有趨化因子及其受體的參與，利用趨化因子受體拮抗劑與天然配體封閉趨化因子受體，成為國內外研究的熱點。特別是近年來，以同源或異源寡聚體和變構體為靶點的藥物研究得到重視［1，2］。本文將對趨化因子受體拮抗劑的研究進展進行扼要綜述。

1 趨化因子和趨化因子受體

1.1 趨化因子及分類 趨化因子為70～120個氨基酸組成的分泌型蛋白質，其結構在氨基酸序列上具有4個保守的半胱氨酸(cysteine，C)，根據趨化因子一級結構中靠近氨基酸(N端)的前2個C間是否插入其他氨基酸，可以將其分為四大類:①CXC趨化因子(α趨化因子，插入1個氨基酸殘基);②CC趨化因子(β趨化因子，未插入其他氨基酸殘基);③C趨化因子(γ－趨化因子，N端只有1個C);④CX3C趨化因子(δ－趨化因子，插入3個其他氨基酸殘基)。迄今發(fā)現的CC趨化因子為CCL1～28，CXC趨化因子為CXCL1～16，CX3C趨化因子目前只有CX3CL1一個成員，C趨化因子有XCL1和XCL2兩個成員［3］。

1.2 趨化因子受體及分類 趨化因子通過與相應的受體結合而發(fā)揮生物學效應。根據結合配體的不同，趨化因子受體可分為四類:①CXC趨化因子受體(CXCR);②CC趨化因子受體(CCR);③CX3C趨化因子受體(CX3CR);④XC趨化因子受體(XCR)。趨化因子與受體結合，具有不同的特異性。根據結合配體的特異性不同，趨化因子受體可分為三類:①特異性趨化因子受體，一種受體只能結合一種配體，例如CXCR4僅能與基質細胞衍生因子(SDF－1)即CXCL12結合并且與劑量呈正相關［4］;②共享性趨化因子受體，一種受體能結合CC趨化因子家族或CXC家族中多個成員，但不能結合跨家族的趨化因子，大多數的趨化因子受體屬于此類;③雜合性趨化因子受體，即既能與CC家族趨化因子結合，也能與CXC家族趨化因子結合，DARC(Duffy血型抗原，紅細胞趨化因子受體)是此家族的唯一成員，DARC與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染相關的趨化因子受體包括CXCR4和CCR5。

1.3 趨化因子的信號傳導 絕大多數趨化因子能夠激活G蛋白敏感的磷脂酶C，導致3，4，5－三磷酸激醇的產生和胞內Ca2+水平的升高。然而在某些細胞的趨化運動中，并檢測不到Ca2+水平的升高，這提示可能有其他生化改變在趨化過程中起更為重要的作用。趨化因子與受體結合后的信號轉導途徑以白介素－8(IL－8)/CXCL8的研究最為深入，IL－8/CXCL8受體的α亞單位為百日咳毒素敏感的GαI［5］。當外環(huán)境中不存在IL－8時，G蛋白的三個亞單位呈聚合狀態(tài)，α亞單位與GDP結合;當IL－8與受體結合時，GTP取代GDP，與α亞單位結合，同時形成游離的βγ二聚體，βγ二聚體活化兩條主要信號傳導途徑中的酶為磷脂酶 Cβ2、β3(phospholipase Cβ2 andβ3，PLCβ2 and 3)和肌醇磷脂－3激酶(phosphatidylinositol－3－OH kinases，PI－3K)。PLC活化后，水解細胞膜上磷酸肌醇酯，產生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)，IP3促使胞內儲存鈣的釋放，引起胞內Ca2+濃度的快速升高，進而激活磷脂酶D等Ca2+－Ca調節(jié)蛋白激酶，DAG可激活蛋白激酶C(PKC)。PI－3K活化后，快速產生大量的3，4，5三磷酸激醇，活化蛋白激酶B(proteinkinaseB，PKB)。近來研究表明:βγ亞單位二聚體還能導致MAP激酶的活化，具體機制尚在研究之中;而α亞單位的作用不僅是通過與GTP或GDP的結合調控βγ亞單位二聚體而發(fā)揮間接作用，還能通過活化酪氨酸激酶而發(fā)揮作用。當GTP水解后，GαGDP與βγ二聚體重新結合，結束信號轉導過程［6］。

2 趨化因子受體拮抗劑

趨化因子拮抗劑可封閉趨化因子和趨化因子受體的結合，對炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應、AIDS等疾病具有治療作用。有統(tǒng)計表明，約30%的小分子藥物是以G蛋白偶聯(lián)受體為靶向的［7］。目前進入臨床試驗的趨化因子受體拮抗劑有45種，見表1。

2.1 CCR1拮抗劑 從2000年第一個進入臨床試驗的CCR1拮抗劑BX471開始，到目前共有8個，但只有ChemoCentryx公司開發(fā)的CCX354化合物還在進行以治療類風濕關節(jié)炎為目的Ⅱ期臨床試驗［8］，其余化合物的臨床試驗已經宣告失敗，CCX354可阻斷患者關節(jié)腔滑液中CCR1，減少炎性反應，防止關節(jié)損害，抑制炎性細胞浸潤關節(jié)?，F已開發(fā)的CCR1拮抗劑多以治療類風濕關節(jié)炎(RA)和多發(fā)性硬化癥(MS)為主。動物實驗表明對上述疾病有一定效果，但臨床試驗還不是很滿意。

2.2 CCR2拮抗劑 到現在已經有9個化合物進入臨床試驗階段，其中有5個化合物臨床試驗宣告失敗，有4個化合物還在進行中。①MLN1202是Millennium公司開發(fā)，該公司長期致力于趨化因子受體拮抗劑的研發(fā)，已經開發(fā)出多個拮抗劑，目前MLN1202化合物用于RA和MS治療。在一項隨機、雙盲和安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗中，觀察到MLN1202顯著降低C反應蛋白水平，其結果優(yōu)于對照組，并且未觀察到嚴重不良反應事件，現已在美國展開多個臨床中心試驗［9］。②CCX140是ChemoCentrys公司開發(fā)，在嚙齒動物模型試驗中顯示出其具有降低血糖作用，在以治療Ⅱ型糖尿病為目的的Ⅱ期臨床試驗中，結果顯示治療組與安慰劑組有顯著差別，可使空腹血糖下降、糖化血紅蛋白降低，并且患者耐受性良好，安全性高，目前還在繼續(xù)開展更多的臨床試驗［10］。③CCX872同為ChemoCentrys公司開發(fā)，該公司宣布此化合物進入Ⅰ期臨床試驗，用于治療糖尿病腎病(DN)，患者耐受性良好，未見嚴重不良反應。④BMS－741672為百時美施貴寶公司研發(fā)，可降低糖化血紅蛋白，用于治療Ⅱ型糖尿?。?1］，目前還在進行Ⅱ期臨床試驗。目前研究表明，CCR2拮抗劑可能在治療糖尿病領域開創(chuàng)出新的治療方法。

2.3 CCR3拮抗劑 目前開發(fā)進入臨床試驗的CCR3拮抗劑共有6個，但有4個已經停止臨床試驗，還在進行的有:①ASM8由法瑪西亞公司研發(fā)，可以抑制過敏性炎性物質釋放，抑制β鏈的白介素－3、白介素－5和單核細胞，臨床試驗表明，其用于治療輕度哮喘安全有效，患者耐受性良好［12］;②BMS－639623由百時美施貴寶公司在杜邦公司開發(fā)的化合物DPC168基礎上，對其結構進行改造而研發(fā)的新化合物。其可以減少肺部嗜酸性粒細胞數量，減少過敏原，穩(wěn)定肺組織肥大細胞膜，抑制過敏介質釋放，并減少CYD2D6代謝酶的滅活作用，改善藥動學特征［13］，用于治療哮喘疾病，現進入Ⅰ期臨床試驗。從開發(fā)結果分析，CCR3拮抗劑在哮喘疾病治療領域應用較多，為哮喘疾病開創(chuàng)了新的治療途徑。

表1 進入臨床試驗的趨化因子受體拮抗劑

2.4 CCR4拮抗劑 基礎研究表明CCR4不僅引起過敏性炎癥反應，還引起人類T淋巴細胞Ⅰ型病毒感染［14］，目前對CCR4拮抗劑的研究較少，現只有2個進入臨床試驗化合物。①KW－0761單克隆抗體，由Amgen公司研發(fā)，通過選擇性結合CCR4，抑制CCR4參與的信號傳導通路，阻斷趨化因子介入的細胞轉移、T細胞增殖和血管形成。此外該化合物可誘導抗體對CCR4產生依賴細胞毒作用，用于治療復發(fā)CCR4陽性成人T細胞白血病淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤，目前Ⅱ期臨床試驗還在進行中［15］。②GSK2239633是葛蘭素史克公司研發(fā)，已進入Ⅰ期臨床試驗，用于治療過敏性哮喘研究，相關的臨床試驗還在繼續(xù)進行［16］。

2.5 CCR5拮抗劑 雖然CCR5被認為是自身免疫性疾病的源頭，例如RA和MS等，但近來研究表明CCR5協(xié)同參與HIV感染，導致HIV侵入宿主細胞，單核細胞/巨噬細胞嗜性的病毒株利用CCR5侵染細胞，因此目前所研發(fā)CCR5拮抗劑都用于HIV治療。馬拉諾維(Maraviroc)由輝瑞公司研發(fā)，是具有高度選擇性CCR5拮抗劑，抗HIV活性強，對HIV病毒各個亞型都有活性，但對G亞型活性低。臨床試驗表明，本藥口服生物利用度高，半衰期為17 h，不呈劑量依賴，對CCR5嗜性HIV潛伏期患者給予單一短期治療后，患者體內病毒載荷量明顯降低，患者耐受性好，未見嚴重不良反應，停藥10 d后，病毒載荷量仍受到抑制，只需5～7 d服藥一次，無須頻繁用藥。臨床試驗顯示，該藥具有較好的有效性和安全性［17］，并于2007年通過美國FDA審批，成為第一個上市抗 AIDS的 CCR5拮抗劑藥品［18］。

目前還在繼續(xù)試驗的CCR5拮抗劑有:①Pro140是Progenies公司研發(fā)，用于治療HIV感染患者，單次靜脈給藥后可使病毒活性降低100倍，并且能維持10 d，未發(fā)現嚴重不良反應，患者耐受性良好［19］。進一步研究顯示，Pro140采取皮下注射也可產生與靜脈給藥類似相同治療作用，而皮下給藥方式更方便病人自我治療。②Cenicriviroc(TAK－652)武田公司研發(fā)，選用高溫超導方式并通過化學結構修飾獲得活性強、結構穩(wěn)定、口服生物利用度較高的化合物TAK－652，可以阻斷 CCL3與 CCR5結合，同時也能阻斷 CCL2與CCR2結合，對分離的HIV毒株活性強，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗［20］。③SB－728為Sangamo公司研發(fā)一種新型CCR5拮抗劑，通過修改CCR5基因編碼，使趨化因子受體失去正常功能，可阻斷HIV傳播，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗［21］。④HGS004是HGS公司研發(fā)人類IgG4單克隆抗體，對CCL3、CCL4和CCL5三個配體都有高度選擇性，對HIV病毒有強大抑制作用，Ⅰ期臨床試驗顯示該化合物是安全的，患者耐受良好［22］。

2.6 CCR9拮抗劑 研究發(fā)現在胸腺細胞、小腸淋巴細胞和上皮淋巴細胞存在CCR9，能與CCL25結合，表現在克羅恩病患者外周血液中T淋巴細胞顯著增加CCR9/CCL25的表達［23］。Chemocentryx公司經長期研究開發(fā)出的化合物CCX282(Vercirnon)，可抑制細胞中趨化因子CCL25與受體CCR9結合，阻止炎性細胞轉移消化道過程中CCR9功能，阻斷CCR9傳遞信號，消除存在腸道的炎性細胞。動物實驗表明，該藥對于回腸克羅恩病和潰瘍性結腸炎小鼠模型有效，在為期4周中重度克羅恩?、蚱谂R床試驗中顯示，每日1次給藥0.25 g，患者耐受性良好，在多個療效終點均優(yōu)于對照組［24］，目前已獲準進行Ⅲ期臨床試驗。

2.7 CXCR1/CXCR2拮抗劑 人們在研究布洛芬時發(fā)現其具有較強的CXCL8抑制作用，從而使研究人員開發(fā)出新的化合物Repertaxin。該化合物具有抑制趨化因子CXCL8作用，但不是通過與趨化因子結合而發(fā)揮作用，機制尚不清楚。目前在進行Ⅱ期臨床試驗，用于器官移植后缺血再灌注［25］。另有報道，該化合物還可以治療乳腺癌，動物實驗發(fā)現其可抑制腫瘤的生長和轉移，近期將在中晚期乳腺癌患者中展開臨床試驗［26］。

Schering－Plough公司研發(fā)的新化合物 SCH－527123根據構效關系分析為CXCR1/CXCR2雙重拮抗劑［27］，可抑制中性粒細胞和過氧化酶釋放 CXCL1和CXCL8，而在其他不匹配的受體間無此作用;可逆性結合CXCR1和CXCR2，并具有飽和性，動物實驗顯示可以阻塞肺中性粒細胞和間質細胞增生，在臭氧刺激氣道的健康受試者試驗中，顯示可降低痰液中性粒細胞計數，降低白介素8和過氧化酶，受試者耐受性良好，未見嚴重不良反應［28］。

2.8 CXCR2拮抗劑 葛蘭素史克公司在早期研發(fā)可選擇性阻斷CXCL8的化合物SB225002基礎上，經過化學結構改造，用鹵素氟和氯取代溴，并引入磺酰基團而合成新的化合物SB656933，該化合物抑制CXCR2作用強，對CXCR1作用弱，可抑制中性粒細胞CD11b上調節(jié)和形狀變化，在使用臭氧所致氣管炎的健康志愿受試者的試驗中顯示，可選擇性抑制CXCR2，減少炎癥反應，2～100 mg劑量范圍內患者耐受性良好，未見嚴重不良反應，呈現劑量依賴性減少氣道炎癥反應［29］，目前還在進行臨床試驗。

2.9 CXCR3拮抗劑 目前CXCR3拮抗劑研究較少，只有Amgen公司研發(fā)的AMG487進入臨床試驗，用于自身免疫性疾病銀屑病治療［30］，但結果顯示與安慰劑相比沒有任何區(qū)別，由于沒有觀察到療效而終止該化合物開發(fā)。

2.10 CXCR4拮抗劑 在大多數白細胞亞群中，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核巨噬細胞和嗜中性粒細胞均存在CXCR4，與CXCL12(SDF－1)結合產生表達。值得注意是CXCR4是嗜T性HIV病毒入侵宿主細胞必需之物。但是先前的研究顯示，單純用于AIDS治療時該藥毒副作用較大，并且口服生物利用度差，目前已停止此方面的研究。而更多的研究顯示此類拮抗劑主要用于腫瘤化療和抗排斥反應方面，現已經有1個化合物成為注冊藥品正式上市，還有多個化合物正在進行臨床試驗。①Plerixafor(商品名Mozobil)Genzyme公司研發(fā)第一個CXCR4拮抗劑［31］，通過抑制CXCR4可迅速動員骨髓中干細胞從骨髓分化出來，增加血液循環(huán)數量，改善非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者體內的白細胞數量，同時可以消除骨髓中癌細胞(這些細胞是多發(fā)性骨髓瘤復發(fā)主要因素)，因而可以有效治療此種癌癥。目前該化合物完成Ⅲ期臨床試驗［32］，并在2008年美國FDA正式批準該化合物為注冊藥品，用于非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤(MM)治療。②TG－054(Burixafor)TaiGen公司研發(fā)，未公開化學結構，研究顯示對CXCR4作用強，Ⅰ期臨床試驗顯示單劑量給予本品可增加移植患者血液中干細胞數量，并且還與Mozobil作對比試驗，開展了單一療法臨床研究，目前此化合物正在進行Ⅱ期臨床試驗用于治療MM和NHL。③POL6326是Polyphor公司研發(fā)，持有被稱為蛋白質抗原類似物專利技術，具有CXCR4拮抗作用［33］。本品已經在英國完成74例健康受試者Ⅰ期臨床試驗，顯示具有良好耐受性和安全性，目前正在MM患者化療后并進行自體造血干細胞移植者中展開Ⅱ期臨床試驗。④還有2個化合物正在進行Ⅰ期臨床試驗，MDX－1338(Medarex公司)和 BKT140(Biokine公司)，具有CXCR4拮抗作用，用于治療MM研究。

3 趨化因子受體拮抗劑的發(fā)展方向

3.1 以變構體為靶點的拮抗劑 最近的研究表明，趨化因子拮抗劑實際使用未達到預期效果，可能與趨化因子受體存在變構體或立體異構體有關。研究提示趨化因子與受體的結合至少涉及到兩個“位點”。第一步，受體細胞外環(huán)的N末端與趨化因子核心球形區(qū)域的相互作用;第二步，是趨化因子N末端信號區(qū)與受體的跨膜區(qū)和細胞內環(huán)的相互作用。研究提示［34］，Plerixafor可以阻斷CXCL12的N末端與CXCR4受體的相互作用，而不能阻斷兩者作用的“第一步”。更多的研究證實拮抗劑可與胞漿內袋狀結構相結合。

3.2 以同源或異源寡聚體為靶體的拮抗劑 當前的共識是，趨化因子受體通常形成同源或異源寡聚體。在考慮該因素后，設計趨化因子受體拮抗劑就會變得更加復雜，相關的調節(jié)機制包括配體介導的跨膜抑制和跨膜活化、受體去敏感化和受體內化等，如CXCR4/CXCR7異源二聚體與多種腫瘤相關，但對該異源二聚體的了解比對任何一個單體的了解要少得多。通過使用Plerixafor特異性阻斷CXCR4受體發(fā)現，CXCR7可以調節(jié)CXCR4的功能［35］。另有研究發(fā)現，白細胞表達CCR2、CCR5和CXCR4的同源和異源二聚體，使用特異性拮抗劑Plerixafor后，在表達全部三種受體的細胞中，趨化因子結合其他受體的能力受到抑制［32，36］。

總之，趨化因子受體拮抗劑在治療炎性反應和自身性免疫性疾病方面仍不失為一個有效的方法。盡管有一些臨床試驗失敗，但仍然要保持謹慎樂觀的態(tài)度，當有能力更清楚地了解疾病的生理病理過程，進行更多的動物試驗后，就有可能設計出更有效的趨化因子受體拮抗劑，為治療炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應和AIDS等疾病提供有效治療藥物。

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