裴慧琳

黑龍江省大慶油田總醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江大慶 163311

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是婦科的常見(jiàn)病、多發(fā)病，其以慢性無(wú)排卵、促黃體生成素（LH）水平升高及伴有不同程度的高雄激素血癥（HA）等為主要特征[1]。隨著對(duì)其病因及發(fā)作機(jī)制的不斷深入研究，高胰島素血癥（HI）及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）已被證實(shí)在其發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[2]。因此，PCOS的治療臨床上使用以二甲雙胍為代表的胰島素增敏劑為主。

二甲雙胍作為一種對(duì)胰島素敏感的藥物，研究已證實(shí)，其具有降低HI，改善IR，糾正PCOS患者高雄激素血癥和高黃體生成激素血癥，改善卵巢排卵功能，使患者恢復(fù)正常月經(jīng)，改善肥胖、多毛等作用[3]。而達(dá)英-35是一種口服避孕藥，含環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇35 μg，能有效調(diào)整月經(jīng)周期。研究證實(shí)，單用達(dá)英-35治療PCOS 6個(gè)周期后，高雄激素體征如多毛、痤瘡可明顯改善，LH、睪酮（T）明顯下降，卵巢體積明顯縮小[4]。

本研究在上述研究的基礎(chǔ)上旨在探討達(dá)英-35和二甲雙胍聯(lián)用對(duì)多囊卵巢綜合征患者對(duì)性激素水平及胰島素敏感性的影響機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年6月～2012年6月在我院治療PCOS患者56例，均簽署知情同意書，符合2003年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)鹿特丹會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①排卵稀發(fā)、減少或無(wú)排卵；②高雄激素血征的臨床和（或）生化證據(jù)；③超聲檢查確定有多囊卵巢，即每側(cè)卵巢至少有10個(gè)以上直徑＜10 mm的卵泡，呈項(xiàng)鏈征。以上三項(xiàng)中符合兩項(xiàng)即可診斷，所有受試者肝腎功能均正常，并除外垂體、腎上腺和甲狀腺等內(nèi)分泌疾病。所有患者均停用激素類藥及促排卵藥2個(gè)月以上。年齡 41～84 歲，平均（26.2±2.8）歲，不孕時(shí)間為 1～13 年，平均（3.6±1.2）年。月經(jīng)稀發(fā)32例，閉經(jīng)18例，頻發(fā)6例。全部患者均有已婚或有性生活史。56例PCOS患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各28例。兩組患者的平均年齡、不孕比率、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及臨床表現(xiàn)等基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者的臨床資料見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 治療方法

兩組均于月經(jīng)或撤退性出血的第1天起服達(dá)英-35（含炔雌醇0.035 mg和醋酸環(huán)丙孕酮2 mg，德國(guó)先靈公司）1片/d，連服21 d，待月經(jīng)來(lái)潮后第5天開(kāi)始下一周期，共6個(gè)周期。治療組同時(shí)給予二甲雙胍片（商品名：格華止，上海施貴寶藥業(yè)公司，250 mg/片），750～1 500 mg/d，三餐飯后服用，連服6個(gè)月。

1.3 檢測(cè)方法

所有研究對(duì)象均晨起采集肘靜脈血15 mL，于3 000 r/min離心10 min分離血清置-20℃保存待測(cè)?？崭挂葝u素（FINS）、性激素檢測(cè)采用免疫化學(xué)發(fā)光度量分析法（化學(xué)發(fā)光儀產(chǎn)自美國(guó)IMMULITE）；空腹血糖（FPG）測(cè)定采用微量血糖儀；根據(jù)FPG和FINS計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。 性激素檢測(cè)指標(biāo)包括 LH、促卵泡生成素（FSH）、T、雌激素（E2）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用的SPSS 16.0軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以 P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀及月經(jīng)恢復(fù)情況

治療組28例患者治療后20例多毛、痤瘡癥狀均明顯改善，且8例閉經(jīng)患者用藥期間6例月經(jīng)來(lái)潮，20例月經(jīng)紊亂者中16例恢復(fù)月經(jīng)周期，其中13例妊娠。對(duì)照組28例PCOS患者中，10例閉經(jīng)患者用藥期間4例月經(jīng)來(lái)潮，18例月經(jīng)紊亂者中10例恢復(fù)月經(jīng)周期，其中10例妊娠。

2.2 兩組治療前后性激素及胰島素抵抗指數(shù)的變化情況比較

對(duì)照組治療后LH、T較治療前明顯降低，E2較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而FSH、HOMA-IR治療前后未見(jiàn)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組LH、FSH、T及HOMA-IR治療后均較治療前明顯降低，而E2較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后性激素及胰島素抵抗指數(shù)的變化情況比較（±s）

表2 兩組治療前后性激素及胰島素抵抗指數(shù)的變化情況比較（±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，t=2.23，▲P ＜ 0.05；t=2.34，△P ＜ 0.05；t=2.16，*P ＜ 0.05；t=14.67，▽P ＜ 0.05；t=2.17，#P ＜ 0.05

組別 時(shí)間 例數(shù) LH（U/L） FSH（U/L） T（nmol/L） E2（pmol/L） HOMA-IR治療組t值P值對(duì)照組t值P值治療前治療后治療前治療后28 28 28 28 16.52±4.36 6.72±1.85▲7.135＜0.05 15.91±4.88 8.45±2.39 6.581＜0.05 5.81±1.41 3.06±1.05△2.327＜0.05 5.74±1.29 5.49±1.78 0.230＞0.05 6.74±2.55 1.63±0.41*3.823＜0.05 6.26±2.72 3.15±0.23 2.527＜0.05 12.49±3.96 119.77±16.89▽17.175＜0.05 12.86±2.15 71.27±7.86 15.758＜0.05 1.80±0.72 0.97±0.15#3.397＜0.05 1.73±0.95 1.62±0.39 0.493＞0.05

2.3 兩組排卵受孕情況比較

治療組排卵率、受孕率分別明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且流產(chǎn)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組排卵受孕情況比較[n（%）]

2.4 不良反應(yīng)

治療開(kāi)始兩組患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸癥狀，但均能耐受，均順利完成整個(gè)療程的治療。整個(gè)治療期間未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，兩組患者治療前后肝腎功能也未見(jiàn)明顯變化。

3 討論

PCOS是生育年齡婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕多毛、肥胖、痤瘡等。目前有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IR及HI可能是PCOS發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)[6]。

IR產(chǎn)生HI，過(guò)多的胰島素直接作用于卵巢受體或者刺激LH分泌，同時(shí)高胰島素還可抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（SHGB）和胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP-1）而使游離睪酮和IGF-1升高，而后者又通過(guò)受體刺激卵泡膜細(xì)跑P450c17酶基因表達(dá)而使卵巢雄激素水平持續(xù)升高，高雄激素又加劇胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)[7-8]。

達(dá)英35是一種口服避孕藥（醋酸環(huán)丙孕酮2 mg+乙炔雌二醇35～50 g），能抑制垂體分泌促性腺激素特別是LH的分泌。它可以競(jìng)爭(zhēng)雙氫睪酮受體，抑制5α-還原酶活性，從而抑制促性腺激素分泌，其中的乙炔雌二醇可以刺激肝臟SHGB的合成增加，減少了游離睪酮水平[9]。本組資料顯示，對(duì)照組治療后LH、T較治療前明顯降低，E2較治療前明顯升高（P＜0.05），而 FSH、HOMA-IR治療前后未見(jiàn)明顯變化（P＞0.05）。且有研究表明，達(dá)英-35有降低胰島素敏感性，加重其IR的不良反應(yīng)及不能改善的異常糖脂代謝狀態(tài)，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究證實(shí)。

二甲雙胍是雙胍類降糖藥之一，是胰島素增敏劑，通過(guò)促進(jìn)肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取及利用，抑制或延緩胃腸道對(duì)葡萄糖吸收，使胰島素水平下降，雄激素合成減少，從而減輕IR，因此使用胰島素增敏劑二甲雙胍可改善PCOS的IR狀態(tài)，有助于恢復(fù)卵巢功能[10]。本組研究結(jié)果顯示，治療組LH、FSH、T及HOMA-IR治療后均較治療前明顯降低，而E2較治療前明顯升高（P＜0.05），與宋曉風(fēng)等[11]報(bào)道的觀點(diǎn)基本一致。且還有研究證實(shí)，二甲雙胍還能提高妊娠率和減少流產(chǎn)率，但對(duì)月經(jīng)改善不理想[12]。本組資料顯示，治療組排卵率、受孕率分別明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），且流產(chǎn)率低于對(duì)照組（P＜0.05），與上述觀點(diǎn)是一致的。

綜上所述，達(dá)英-35和二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用，能更有效地降低LH、T，糾正PCOS代謝紊亂，顯著改善PCOS患者的內(nèi)分泌情況，提高排卵率和妊娠率，且IR相關(guān)指標(biāo)得到明顯改善，但仍需大量臨床隨機(jī)對(duì)照研究的進(jìn)一步證實(shí)。

[1]樂(lè)杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：315-318.

[2]苗晉華，安愛(ài)軍，郝曉菁.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2009，12（2）：130-131.

[3]ZHANG Jing，XU Liangzhi，WU Taixiang，et al.The efects of Diane-35 and meformin in treatment of polycystic ovary syndrome：an updmed systematic review[J].Gynecol Endocrinol，2008，24（10）：590-600.

[4]張賢莉.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（10）：70-71.

[5]袁雄洲，苑國(guó)富，張新穎，等.多囊卵巢綜合征患者性激素水平與胰島素抵抗相關(guān)性分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2012，19（1）：8-9.

[6]Jones MR，Wilson SG，Muiiin BH，et al.Polymorphism of the follistatin gene in polycystic ovary syndrome[J].Mol Hum Reprod，2007，13（4）：237-241.

[7]Khorram O，Helliwell JP，Katz S，et al.Two weeks of metformin improves clomilphhene citrate-induced ovulation and metabolic profiles in women with polyeystic ovary syndrome[J].Fertil Stefil，2006，85（5）：1448-1451.

[8]李劍，杜帥先，胡麗華.多囊卵巢綜合征性激素水平檢測(cè)[J].臨床血液學(xué)雜志，2009，22（4）：204-205.

[9]羅金，尹太郎，王雅琴，等.黃芪多糖聯(lián)合達(dá)英-35對(duì)多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗、雄激素及脂代謝的影響[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2009，9（28）：6812-6813.

[10]蔡春環(huán)，翟軍，魏秀臻.二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗患者的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2009，6（5）：11-12.

[11]宋曉風(fēng)，石峻，馬雁南.達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征 52 例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2010，39（6）：707-708.

[12]孫世艷，王真.二甲雙胍對(duì)多囊卵巢綜合征合并高胰島素血癥患者血清胰島素及性激素的影響[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2010，34（7）：506-507.