王 靜，凌 杰

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流受限為特征的慢性呼吸道炎癥疾病，是呼吸科住院患者最常見(jiàn)的疾病，其發(fā)生機(jī)制至今尚不完全明確。近年研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制劑-1(TIMP-1)，尤其是MMP-9/TIMP-1比值在COPD發(fā)生機(jī)制中起主要作用［1］。布地奈德是臨床常用吸入型糖皮質(zhì)激素，霧化吸入輔助治療COPD具有較好的療效及安全性［2］，但關(guān)于其對(duì)COPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平的影響國(guó)內(nèi)外鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究觀察布地奈德霧化吸入對(duì)COPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年8月至2012年8月我院呼吸科住院治療的COPD患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年)》中COPD的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［3］。排除標(biāo)準(zhǔn):①長(zhǎng)期使用β-受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素;②伴有哮喘或其他呼吸系統(tǒng)疾病;③病情嚴(yán)重發(fā)生并發(fā)癥或需行機(jī)械通氣的患者。采用數(shù)字表將患者隨機(jī)分為2組，每組38例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡分布、病程和病情分級(jí)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 兩組均常規(guī)予以低流量吸氧、抗感染、解痙平喘及止咳化痰等對(duì)癥治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用布地奈德混懸液(阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格:1 mg/2 mL)霧化吸入2 mL/次，2次/d，連用1周。觀察并比較兩組治療前和治療1周后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1 比值的變化，并進(jìn)行臨床療效及安全性評(píng)價(jià)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清MMP-9和TIMP-1的測(cè)定 取晨起空腹靜脈血3～5 mL，低溫離心后取血漿，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清MMP-9和TIMP-1水平。試劑盒由上海朗卡生物科技有限公司提供。

1.3.2 臨床療效評(píng)價(jià)［4］顯效:治療1周后，患者臨床癥狀、胸片與血?dú)夥治鰴z查比治療前明顯改善或基本消失;有效:治療1周后，患者臨床癥狀、胸片與血?dú)夥治鰴z查比治療前均有不同程度的好轉(zhuǎn);無(wú)效:治療1周后，患者臨床癥狀、胸片與血?dú)夥治鰴z查比治療前無(wú)明顯改善或加重?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件。計(jì)量資料以±s表示，數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組MMP-9和TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值變化 治療前，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療1周后，兩組上述指標(biāo)均下降(P＜0.05)，且觀察組下降幅度較對(duì)照組更明顯(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的變化

2.2 兩組臨床療效比較 治療1周后，觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較(例)

2.3 安全性 兩組患者治療期間均未發(fā)生鵝口瘡、嘔吐、皮疹等明顯藥物不良反應(yīng)，治療前后復(fù)查肝腎功能無(wú)明顯損害。

3 討論

近年來(lái)蛋白酶/抗蛋白酶失衡學(xué)說(shuō)在COPD發(fā)生機(jī)制中引起臨床的關(guān)注，其中 MMP-9和TIMP-1平衡失調(diào)即MMP-9/TIMP-1比值的變化在COPD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［5］。MMP-9是細(xì)胞外基質(zhì)降解的主要蛋白酶，主要通過(guò)金屬鋅或鈣離子介導(dǎo)引起肺泡壁細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的損傷和降解，破壞正常的肺泡結(jié)構(gòu)，引起肺泡腔的擴(kuò)大，參與氣道重構(gòu)而導(dǎo)致氣道阻塞。TIMP-1是MMP-9的天然抑制因子，主要通過(guò)抑制MMP-9活性，在肺泡壁細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用［6］。COPD患者由于 MMP-9和TIMP-1水平失調(diào)，引起MMP-9/TIMP-1比值上升，加重氣道重塑對(duì)氣道損傷，導(dǎo)致COPD的形成。因此，通過(guò)糾正MMP-9/TIMP-1比值平衡失調(diào)而抑制氣道重塑是目前治療COPD的一種新途徑［7］。

布地奈德是目前臨床常用的吸入性激素，可抑制大多數(shù)炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制炎癥作用，抑制炎癥細(xì)胞在炎癥部位聚集及活化［8］，減輕氣道粘膜水腫，并能增強(qiáng)氣道β2受體敏感性，產(chǎn)生協(xié)同支氣管擴(kuò)張作用［9-10］。李志鴻等［11］研究發(fā)現(xiàn)，吸入糖皮質(zhì)激素能調(diào)節(jié)兒童哮喘患者血清MMP-9和TIMP-1的平衡，抑制氣道慢性炎癥反應(yīng)、重塑和纖維化。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1周后，觀察組患者血清 MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值下降的幅度均較對(duì)照組明顯，臨床總有效率高于對(duì)照組，且兩組治療期間均未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)。表明布地奈德霧化吸入治療COPD具有較好的臨床療效及安全性，作用機(jī)制與下調(diào)MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值有關(guān)。推測(cè)布地奈德主要通過(guò)下調(diào)MMP-9/TIMP-1比值、減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解和肺泡結(jié)構(gòu)破壞，抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程，有助于細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)，改善 COPD患者的臨床癥狀、體征及肺功能［12］。

總之，布地奈德霧化吸入治療COPD具有較好的臨床療效及安全性，作用機(jī)制與下調(diào)MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值以及抑制氣道重塑過(guò)程密切相關(guān)。

［1］Yang XP，Zhou ZS，Hu HB，et al.Effects of Gubenkeli capsule on matrix metallopeptidase 9 and tissue inhibitor of metalloproteinase1 levels in lung tissue of a rat model of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research，2011，15(11):2087-2090.

［2］李曙芳，李海峰.布地奈德混懸液吸入治療AECOPD 180例臨床觀察［J］.臨床肺科雜志，2009，14(3):387-388.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8-17.

［4］姚婉貞，常春.支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(3):223-225.

［5］趙華，趙瑾，許西琳.COPD大鼠模型氣道MMP-9和TIMP-1表達(dá)的研究［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010，12(10):2244-2246.

［6］Kirschvink N，Vincke G，F(xiàn)ievez L，et al.Repeated cadmium nebulizations induce pulmonary MMP-2 and MMP-9 production and e mphysema in rats［J］.Toxicology，2005，211(1-2):36-48.

［7］Higashimoto Y，Yamagata Y，Iwata T，et al.Increased serum concentrations of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in COPD patients［J］.Eur Respir J，2005，25(5):885-890.

［8］王妍娣.布地奈德鼻噴霧劑聯(lián)合舍雷肽酶腸溶片治療變應(yīng)性鼻炎療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2011，6(12):1550-1551.

［9］張培芳，羅志揚(yáng)，鄭利先，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-9及其抑制劑在糖皮質(zhì)激素治療重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期的變化及意義［J］.中國(guó)綜合臨床，2010，1(26):38-40.

［10］李冬梅.布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸特布他林霧化吸入治療AECOPD 的療效［J］.實(shí)用藥物與臨床，2012，15(7):441-442.

［11］李志鴻，任穎，陳愛(ài)斌，等.吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)支氣管哮喘患兒血清基質(zhì)金屬蛋白酶9及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物1的影響［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26(21):1654-1655，1688.

［12］徐凌，蔡柏薔，朱元玨，等.吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)慢性阻塞性肺疾病大鼠模型白細(xì)胞介素-4/干擾素γ和基質(zhì)金屬蛋白酶的影響［J］.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2004，3(2):86-90.