楊 蕾 王宇航 李玉成 裴小溪 李發(fā)良

河南省人民醫(yī)院急救中心 鄭州 450003

內(nèi)囊預(yù)警綜合征（capsular warning syndrome，CWS）是Donnan等首先提出的術(shù)語，屬于一組特殊類型的TIA（也稱腔隙性TIA），臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)（至少3次以上）的發(fā)作性感覺和（或）運動癥狀（一半累及包括面部，上肢或下肢中的兩個或以上部位），無皮層受累表現(xiàn)，Diffusion－Weighted MRI（DWI）最終梗死灶位于內(nèi)囊或蒼白球，發(fā)病機制考慮與局部動脈－動脈栓塞、血流動力學(xué)因素與小穿支動脈本身病變相關(guān)［1－2］。

腦缺血后腦組織局部過度的炎癥反應(yīng)是造成腦損傷的主要原因之一，阻斷腦缺血后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)是改善缺血后腦損傷的策略。近年研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣可以抑制炎癥反應(yīng)，可能具有腦保護作用，但對內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S 100B蛋白的影響及預(yù)后尚不清楚。本研究旨在觀察阿托伐他汀鈣對內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者炎癥標(biāo)志物血清S 100B蛋白水平及預(yù)后的影響，并探討阿托伐他汀鈣對內(nèi)囊預(yù)警綜合征進(jìn)展為腦梗死的療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1病例選擇選擇2008－02—2012－06在我院急救中心住院的腦梗死患者，要求患者必須是CWS最后一次發(fā)作24h內(nèi)進(jìn)展為腦梗死患者30例，男17例，女13例；年齡51～72歲，平均（62±10）歲。采用隨機數(shù)字表將患者分為對照組和治療組，每組15例。治療組男9例，女6例；平均年齡（60±12）歲；發(fā)病時間（14.31±5.87）h；高血壓10例，糖尿病5例，高脂血癥5例。對照組男7例，女8例；平均年齡（62±11）歲；發(fā)病時間（16.02±5.12）h；高血壓9例，糖尿病5例，高脂血癥4例。2組年齡、性別及是否有高血壓、糖尿病、高脂血癥、發(fā)病時間等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn)（1）以CWS起病，最后一次發(fā)作24h內(nèi)進(jìn)展為腦梗死，且腦梗死發(fā)病到入院24h以內(nèi)的患者；（2）首次發(fā)??；（3）患者行顱腦磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）＋增強磁共振血管成像（CEMRA）檢查排除大血管病變或顱腦MRI＋DWI證實影像學(xué)的梗死灶位于內(nèi)囊、腦干或蒼白球；（4）患者同意并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)既往有卒中病史者；年齡≥80歲；心腎功能不全或肝臟疾?。谎合到y(tǒng)疾?。换几鞣N急慢性炎癥、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；應(yīng)用炎癥抑制劑或免疫抑制劑者。

1.4治療方法住院期間治療方案均連用14d，對照組：氯吡格雷片75mg／d；銀杏葉注射液0.4g／d；血栓通注射液0.8g／d；安慰劑口服。阿托伐他汀組：對照組治療方案（安慰劑除外）加阿托伐他汀鈣80mg／d，睡前服用。各組出院后均服用氯吡格雷片75mg／d。

1.5研究方法本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。收集患者的年齡、性別等一般資料和高血壓、糖尿病、高脂血癥等病史資料和采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表及日常生活活動量表Barthel指數(shù)評分，比較血脂、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）及血清S100B蛋白水平。

1.6血液檢查2組患者分別于第1天（治療前）、治療后14d次日清晨空腹抽取肘靜脈血行總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及CK測定，采用日本HITACH1747型全自動生化檢測儀進(jìn)行檢測。同時留取血清標(biāo)本置于－70℃冰箱保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清S100B蛋白水平（上海產(chǎn)511酶標(biāo)分析儀進(jìn)行分析，試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司）。

1.7神經(jīng)功能缺損程度評分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（Natinal Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及日常生活活動量表Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）的評分標(biāo)準(zhǔn)，于入院時及3個月時進(jìn)行評分。

1.8不良反應(yīng)以血清AST及CK為服用他汀藥物安全性評價指標(biāo)，若血清AST及CK水平超過正常值上限但小于其3倍正常值上限，繼續(xù)服藥；若超過正常值上限3倍及以上，考慮為藥物不良反應(yīng)，為停藥指標(biāo)。血清AST及CK水平超過正常值上限3倍及以上者，不再納入統(tǒng)計分析。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的樣本間差別采用獨立樣本t檢驗。樣本的構(gòu)成比應(yīng)用χ2檢驗。雙變量間的單因素相關(guān)分析采用Spearman非參數(shù)相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1血清S100B蛋白及血脂水平與病情嚴(yán)重性的相關(guān)性分析血 TC、TG、HDL－C及LDL－C水平（mmol／L）對照組分別為4.83±0.99、1.75±0.71、1.07±0.20、3.49±0.84；阿托伐他汀組分別為4.74±0.91、1.74±0.73、1.02±0.23、3.41±0.75，2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療前S100B蛋白及血脂水平與病情嚴(yán)重性的相關(guān)性分析見表1。

表1 患者血清S100B蛋白及血脂水平與病情嚴(yán)重性的相關(guān)性

2.2阿托伐他汀鈣對血清S100B蛋白及預(yù)后的影響各組治療前后血清S100B蛋白水平、入院時和3個月時的神經(jīng)功能缺失程度評分見表2。

2.3藥物不良反應(yīng)僅阿托伐他汀鈣組1例患者用藥后出現(xiàn)血AST超過正常上限3倍，為184IU／L（用藥前為49IU／L），其余用藥后均無血CK增高超過正常3倍，未出現(xiàn)皮疹、橫紋肌溶解癥、胃腸道癥狀等。

表2 各組不同時期血清S100B蛋白水平（μg／L）及神經(jīng)功能缺失程度評分比較 （s）

表2 各組不同時期血清S100B蛋白水平（μg／L）及神經(jīng)功能缺失程度評分比較 （s）

注：與治療前相比，△P＜0.01；與對照組相比，＊P＜0.05

組別 治療前治療后S100B NIHSS BI S100B NIHSS BI對照組 0.282±0.113 5.65±1.63 79.55±4.35 0.192±0.075△ 3.05±1.36△86.50±6.95阿托伐他汀組 0.303±0.107 5.85±1.53 78.90±4.01 0.137±0.048﹡△ 2.55±1.10△ 89.20±6.30△

3 討論

3.1血清S100B蛋白及血脂水平與內(nèi)囊預(yù)警綜合征病情嚴(yán)重性及預(yù)后的關(guān)系S100B蛋白是廣泛分布于不同組織的一類相對分子質(zhì)量較?。? 000～13 000）的EF手型鈣結(jié)合蛋白，由α鏈和β鏈組成，主要位于中樞神經(jīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞及周圍神經(jīng)的施萬細(xì)胞內(nèi)，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，在梗死周圍區(qū)繼發(fā)梗死擴大與延遲的神經(jīng)功能恢復(fù)中發(fā)揮極其重要的作用［3］。

近年來Sen等［4］論述了腦特異性蛋白S100B的生理作用，提出S100B蛋白可以參與腦血管病的多種病理過程。S100B蛋白進(jìn)入外周血的途徑尚不清楚，目前認(rèn)為可能是腦缺血時星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死、活化、合成S100B蛋白增多以及血－腦脊液屏障被破壞的共同結(jié)果。研究表明［5－6］，血清S100B蛋白在進(jìn)展性腦梗死表達(dá)顯著高于非進(jìn)展性腦梗死，認(rèn)為可能機制為S100B蛋白從膠質(zhì)細(xì)胞露出后經(jīng)細(xì)胞間隙進(jìn)入血液循環(huán)，故測定S100B蛋白水平可能預(yù)測大腦中動脈惡性梗死的進(jìn)展過程。Kanner等［7］研究結(jié)果顯示，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞受損時，S100B蛋白可被釋放至腦脊液中，并可經(jīng)受損的血－腦脊液屏障進(jìn)入血液循環(huán)。因此，S100B蛋白被認(rèn)為是血－腦脊液屏障損害比較特異和敏感的指標(biāo)。Bloom－field等［8］也認(rèn)為S100B蛋白是一種反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，其對腦卒中患者存在的細(xì)微腦損傷亦很敏感。本研究結(jié)果顯示，治療前血清S100B蛋白水平與患者當(dāng)時及病后3個月神經(jīng)功能缺失的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，提示S100B可能參與了內(nèi)囊預(yù)警綜合征的病理過程。

阿托伐他汀是目前調(diào)脂最有效的藥物之一，但有關(guān)其調(diào)脂以外作用的臨床研究較少。本研究結(jié)果表明，阿托伐他?。?0mg／d）能明顯降低血清S100B蛋白的表達(dá)。有學(xué)者認(rèn)為腦卒中后降低膽固醇與3個月時結(jié)局較差有關(guān)，本研究未發(fā)現(xiàn)血脂水平與病情的嚴(yán)重性有關(guān)，可能與病例的選擇及樣本數(shù)量不同等因素有關(guān)。

3.2對內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白及預(yù)后的影響

阿托伐他汀是最新一代3－羥基3－甲基戊二酰輔酶A（3－h(huán)ydroxy－3－methylglutaryl cienzyme A，HMG－CoA）還 原 酶劑，近年研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能作用于多種炎性細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，抑制炎癥細(xì)胞因子、相關(guān)蛋白的表達(dá)和效應(yīng)。但目前國內(nèi)外尚無應(yīng)用阿托伐他汀鈣治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征及對血清S100B蛋白影響的相關(guān)報道。本研究結(jié)果表明，阿托伐他汀鈣可以降低內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白水平，即抑制內(nèi)囊預(yù)警綜合征的炎癥反應(yīng)。

Verschuren等［9］對ApoE＊3Leiden轉(zhuǎn)基因大鼠研究表明，該藥顯著抑制血管壁炎癥、延緩動脈損傷的作用和其降低膽固醇效果無關(guān)。阿托伐他汀還具有其他方面的腦保護作用，如增強纖溶活性、抑制血小板聚集反應(yīng)；抗氧化和減少泡沫細(xì)胞形成；改善血管內(nèi)皮功能；對血管平滑肌細(xì)胞的影響等［10］。本研究未發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以改善內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者3個月時的預(yù)后，考慮可能與以下因素有關(guān)：研究樣本較少；給藥的劑量和療程不佳。

阿托伐他汀通常有較好的耐受性和安全性，主要不良反應(yīng)是肝臟損害和肌肉的毒性，及時停藥多可以逆轉(zhuǎn)。本研究證明阿托伐他汀的安全性較好，與Coben［11］的研究結(jié)果一致。但需要注意的是，HMG－CoA還原酶劑與某些藥物同時應(yīng)用時，不良反應(yīng)明顯增加。Terry［12］報道他汀藥物與鈣離子阻滯劑、免疫抑制劑、吉非貝齊、大環(huán)內(nèi)酯類、HIV病毒蛋白酶抑制劑合用時肌病發(fā)生率升高5倍以上。這是由于上述藥物均由肝細(xì)胞色素P450（CYP）3A4代謝，從而影響他汀類藥物的清除所致。

CWS早在1993年由Donnan等［1－2］首先提出，且在臨床應(yīng)用中認(rèn)識不斷加深。但我國尚未見相關(guān)臨床報道。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)此類患者并不少見，由于對這一概念認(rèn)識不足，使不少此類疾病誤診為進(jìn)展性腦梗死，從而延誤了對CWS的早期診斷和治療，降低了對CWS進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險防范。

綜上所述，內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白水平與病情的嚴(yán)重性及預(yù)后相關(guān)。阿托伐他汀鈣具有降低血清S100B蛋白水平的作用，但未發(fā)現(xiàn)其可以改善內(nèi)囊預(yù)警綜合征3個月時的預(yù)后。我們認(rèn)為隨著臨床研究的不斷深入，阿托伐他汀鈣是很有希望的腦保護劑。

［1］Donnan GA，O＇Malley HM，Grad LQ，et al.The capsular warning syndrome：pathogenesis and clinical features［J］.Neurology，1993，43：957－962.

［2］Gert S，Geijer B，Lidgren A，et al.Diffusion－weighted MRI ndings inpatients with capsular warning syndrome［J］.Cerebrovasc Dis，2004，17：1－8.

［3］Bertsch T，Casarin W，Kretschmar M，et al.Protein S－100β：a serum marker for ischemic and infectious injury of cerebral tissue［J］.Clin Chem Lad Med，2001，39（4）：319－323.

［4］Sen J，Belli A.S100Bin neuropathologic states：The CRP of the brain［J］.J Neurosci Res，2007，85（7）：1 373－1 380.

［5］Foerch C，Otto B，Singer OC，et al.Serum S100Bpredicts a malignant course of infarction in with acute middle cerebral artery occlusion［J］.Stroke，2004，35：2 160－2 164.

［6］Hofmeijer J，Alga A，Kappelle LJ，et al.Predictors of life threatening brain edema in middle cerebral infarction［J］.Cerebrovasc Dis，2008，25：176－184.

［7］Kanner AA，Marchi N，F(xiàn)azio V，et al.Serum S100beta：a noninvasive marker of blood－brain barrier function and brain lesions［J］.Cancer，2003，97（11）：2 806－2 813.

［8］Bloomfield SM，McKinney J，Smith L，et al.Reliability of S100B in predicting severity of central nervous system injury［J］.Neurocrit Care，2007，6（2）：121－138.

［9］Verschuren L，Kleemann R，Offerman EH，et al.Effect of low dose atorvastain versus dietinduced choleterol lowering on atherosclerotic lesion progression and inflation in apolipoproteine＊3－leiden transgenic mice［J］.Arterioscler Thromb，2005，25：161－7.

［10］Johnson JL.Matrix metalloproteinases：influence on smooth muscle cells and atherosclerotic plaque stability［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2007，5：265－282.

［11］Coben DE，Anania FA，Chalasani N，et al.Anassessment of statin safety by muscle seperts［J］.Am J Cardiol，2006，97（8A）：77C－81C.

［12］Terry AJ.Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin，simvastatin，and atorvastatin when coadministered with cytochrome p450inhibitors［J］.Am J Cardiol，2004，94：1 140－1 146.