苗椿梅，周富榮，張雪梅，李姣

(1.北京仟草中藥飲片有限公司，北京 100076；2.北京市藥品檢驗(yàn)所，北京 100035)

中藥文化

漫談牛黃及其代用品

苗椿梅1，周富榮2，張雪梅1，李姣1

(1.北京仟草中藥飲片有限公司，北京 100076；2.北京市藥品檢驗(yàn)所，北京 100035)

本文系統(tǒng)闡述了中藥牛黃的藥用歷史和品種發(fā)展情況。牛黃目前市場(chǎng)上銷售的商品有4種，均收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中，但它們各自的內(nèi)涵和界限有所不同。牛黃首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，視為正品。中國(guó)藥典1963年版至2010年版均以“牛黃”之名收載。人工牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃屬法定代用品。人工牛黃及體外培育牛黃是2005年版藥典新增品種,培植牛黃首載于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》。

牛黃；人工牛黃；培植牛黃；體外培育牛黃；應(yīng)用歷史；代用品

牛黃是傳統(tǒng)名貴中藥材，也是進(jìn)口藥材。首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，藥用歷史已有2000多年，至今仍享有盛名。牛黃具有清心，豁痰，開竅，涼肝，息風(fēng)，解毒之功。是臨床急重病癥常用藥，也是配制中成藥的重要原料。

長(zhǎng)期以來，商品牛黃稀少難得，藥源匱乏，價(jià)格昂貴，難以滿足臨床用藥的需要，大量牛黃依賴進(jìn)口。為此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門自1972年陸續(xù)批準(zhǔn)3種牛黃代用品，即人工牛黃、培植牛黃和體外培育牛黃。均收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中，其中牛黃、人工牛黃、體外培育牛黃收載于中國(guó)藥典2010年版，培植牛黃收載于《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第七冊(cè)[1]。下面簡(jiǎn)述4種牛黃商品的藥用歷史。

1 牛黃

牛黃為?？苿?dòng)物牛BostaurusdomesticusGmelin的干燥膽結(jié)石或膽管結(jié)石，習(xí)稱“天然牛黃”。前者又稱“膽黃”(蛋黃)，后者稱“管黃”。商品牛黃除國(guó)產(chǎn)外，還有進(jìn)口，過去進(jìn)口牛黃按產(chǎn)地分金山黃、澳洲黃和印度黃?，F(xiàn)在進(jìn)口規(guī)格分為牛黃個(gè)及牛黃碎片。多從澳洲、印度、加拿大、阿根廷及埃塞俄比亞等國(guó)進(jìn)口。牛黃首載于《本經(jīng)》，列為上品?！秳e錄》云：“生晉地平澤，于牛得之?！碧蘸刖霸唬骸敖袢硕嘟跃湍懼械弥６喑隽?、益。一子如雞子黃大，相重疊。”《新修本草》又載：“牛黃，今出萊州、密州、淄州、青州、嶲州、戎州。牛有黃者，必多吼喚喝，迫而得之，謂之生黃，最佳。黃有三種：散黃，粒如麻豆；慢黃，若雞卵中黃糊，在肝膽間；圓黃，為塊形，有大小，并在肝膽中，多生于牜秦 特牛，其吳牛未聞?dòng)悬S?！崩顣r(shí)珍曰：“牛之黃，牛之病也。其病在心及肝膽之間，凝結(jié)成黃?！本C上所述，古代所言牛黃與現(xiàn)今的藥用牛黃一致[2]。

《中國(guó)藥典》1963年版至2010年版均以“牛黃”之名收載本品。衛(wèi)生部1986年頒布的《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)》、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2004年頒布的《兒茶等43種進(jìn)口藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》中均予收載。

《中國(guó)藥典》1963年版、1977年版、1985年版中牛黃的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目為性狀、鑒別，《中國(guó)藥典》1990年版，根據(jù)牛黃含有膽紅素、膽酸、膽甾醇等化學(xué)成分，新增膽酸、膽紅素的含量測(cè)定，提高完善了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保了牛黃的質(zhì)量。

2 人工牛黃

人工牛黃是從牛、豬、羊等動(dòng)物膽汁，經(jīng)化學(xué)方法提取生產(chǎn)。1956年天津制藥廠首次研究成功“人工合成牛黃”，相繼北京同仁堂提煉廠進(jìn)行了生產(chǎn)。人工牛黃名稱始見于1972年《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為暫行標(biāo)準(zhǔn)，歷時(shí)20多年，中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)人工牛黃配方、藥化、藥理等進(jìn)行了深入研究，1998年將人工牛黃暫行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)，收載于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第十七冊(cè)?！缎滤庌D(zhuǎn)正式標(biāo)準(zhǔn)》中明確研究單位是中國(guó)藥品生物制品檢定所，申請(qǐng)生產(chǎn)單位是上海貝斯歐藥業(yè)有限公司等25家企業(yè)。

《中國(guó)藥典》2005年版至2010年版仍以“人工牛黃”之名收載。根據(jù)人工牛黃配方實(shí)際使用的情況對(duì)來源及鑒別進(jìn)行了修訂，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定人工牛黃為貝斯素、膽酸、豬去氧膽酸、膽紅素、膽固醇、無機(jī)鹽等配制而成。鑒別采用薄層色譜，以膽酸、豬去氧膽酸、貝斯素對(duì)照品為對(duì)照。藥典修訂人工牛黃由牛膽粉、膽酸、豬去氧膽酸、牛磺酸、膽紅素、膽固醇、微量元素等加工制成。其鑒別也作相應(yīng)的修改，薄層色譜改為膽酸、豬去氧膽酸、牛膽粉、?；撬釋?duì)照品為對(duì)照，使鑒別更具科學(xué)性及專屬性。

人工牛黃多家企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)量大，已成為商品主流品種，產(chǎn)品已大量應(yīng)用于臨床。鑒于人工牛黃為國(guó)家正式標(biāo)準(zhǔn)，2005年版藥典成方制劑一律根據(jù)實(shí)際使用的情況，將原處方中為牛黃，實(shí)際使用人工牛黃的全部改寫為人工牛黃[3]。

3 培植牛黃

培植牛黃為?？苿?dòng)物牛BostaurusdomesticusGmelin的活體膽囊中培植的干燥膽結(jié)石。采用外科手術(shù)方法，在活牛膽囊中埋入核體(即埋入膽囊內(nèi)的異物)，一般用塑料制成，培核1年左右，膽汁凝結(jié)成塊狀物或片狀物。

我國(guó)人工培植牛黃的研究，始于20世紀(jì)80年代，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，人工培植的牛黃與天然牛黃動(dòng)物來源，所含化學(xué)成分和藥理作用等方面都基本相同。本品由中國(guó)藥材公司科研處牽頭，以科研課題進(jìn)行了深入研究，先后在陜西、云南、內(nèi)蒙古、山西、廣東等省培植成功。1990年批準(zhǔn)為新藥第一類藥材，獲得新藥證書(90)衛(wèi)藥證字Z-21號(hào)。1994年將新藥試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)，收載于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第七冊(cè)。生產(chǎn)單位為中國(guó)牛黃技術(shù)開發(fā)公司。

4 體外培育牛黃

體外培育牛黃系以牛科動(dòng)物牛BostaurusdomesticusGmelin的新鮮膽汁作母液，加入去氧膽酸、膽酸、復(fù)合膽紅素鈣等制成。

本品由同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院研究成功?？萍既藛T歷經(jīng)十多年研究人類膽結(jié)石形成機(jī)理的基礎(chǔ)上，模擬膽紅素鈣結(jié)石在體內(nèi)形成的原理和生物化學(xué)過程，應(yīng)用現(xiàn)代生物工程技術(shù)，在體外牛膽囊膽汁內(nèi)培育牛膽紅素鈣結(jié)石(體外培育牛黃)；采用電鏡掃描、紅外光譜法、紫外分光光度法及薄層掃描法等檢測(cè)體外培育牛黃的性狀、結(jié)構(gòu)和主要成分的含量與天然牛黃相似[4]。

體外培育牛黃在藥理藥效方面與天然牛黃對(duì)比分析和實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果與天然牛黃一致，在全國(guó)7家醫(yī)院進(jìn)行了近1000例的臨床試驗(yàn)(對(duì)照藥品為單味天然牛黃、安宮牛黃丸、片仔癀)，無論是單方還是復(fù)方其臨床療效與天然牛黃完全一致[5]。

體外培育牛黃于1997年批準(zhǔn)為新藥中藥第一類原料藥，獲得(97)衛(wèi)藥證字Z-125號(hào)，2003年將新藥試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)，收載于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第51冊(cè)。由武漢生物化學(xué)制藥廠生產(chǎn)，現(xiàn)已轉(zhuǎn)為武漢健民大鵬藥廠獨(dú)家生產(chǎn)。

本品已載入2005年版至2010年版《中國(guó)藥典》。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》完全相同。

5 小結(jié)

牛黃類藥材，目前市售商品有4種，即培植牛黃、牛黃、人工牛黃、體外培育牛黃，均收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中，其中培植牛黃收載于《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》，牛黃、人工牛黃、體外培育牛黃均收載于《中國(guó)藥典》2010年版。但內(nèi)涵和界限大致有以下幾點(diǎn)不同：

5.1 藥品屬性

牛黃經(jīng)本草考證，名實(shí)相符，應(yīng)視為正品。人工牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃屬于20世紀(jì)以來，因牛黃短缺，供不應(yīng)求出現(xiàn)“新興品種”，故屬法定代用品。

5.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)具體品種研究的結(jié)果，有適用性的限制。雖然牛黃類藥材評(píng)價(jià)品質(zhì)優(yōu)劣指標(biāo)都是膽酸、膽紅素含量，但各自所含膽酸、膽紅素含量限度不同，而且測(cè)定方法也不同，見表1。

表1 4種牛黃膽酸、膽紅素含量測(cè)定方法及含量限度

從表1可以看出，牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃膽紅素的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人工牛黃，故應(yīng)嚴(yán)格按各自的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，以確保其質(zhì)量。

5.3 功能與主治

培植牛黃的功能與主治[1]與牛黃及體外培育牛黃一字不差完全相同[6]，均具有清心，豁痰，開竅，涼肝，息風(fēng)，解毒功效。用于熱病神昏，中風(fēng)痰迷，驚癇抽搐，癲癇發(fā)狂，咽喉腫痛，口舌生瘡，痛腫疔瘡。鑒于人工牛黃與天然牛黃所含化學(xué)成分差異甚大故人工牛黃功能與主治與上述3種有所不同，藥典規(guī)定為清熱解毒，化痰定驚。用于痰熱譫狂，神昏不語(yǔ)，小兒急驚風(fēng)，咽喉腫痛，口舌生瘡，癰腫疔瘡[7]。

5.4 代用范圍

按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)食藥監(jiān)注[2004]21號(hào)《關(guān)于牛黃及其代用品使用問題的通知》及國(guó)食藥監(jiān)注[2012]355號(hào)《關(guān)于加強(qiáng)含牛黃等藥材中成藥品種監(jiān)督管理的通知》文規(guī)定：“對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含牛黃的臨床急重病癥用藥品種(附品種名單)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃替代。其他含牛黃的品種可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃或人工牛黃替代牛黃等量投料使用?！蓖瑫r(shí)還規(guī)定含牛黃或其代用品的藥品必須在包裝標(biāo)簽及使用說明書的[成分]或[主要成份]項(xiàng)下明確牛黃或其代用品名稱，并將該品種的包裝標(biāo)簽及使用說明書報(bào)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。

由此可見，從法定的角度是可以替代，但使用范圍有所不同。

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第七冊(cè)[M].1996：35-38.

[2] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會(huì).中華本草(下冊(cè))[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1998：2526-2535.

[3] 錢忠直，齊平，等.《中國(guó)藥典》2005年版(一部)品種主要修訂情況[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2005，6(1)：25-30.

[4] 蔡紅嬌，等.體外培育牛黃的藥學(xué)研究[J].中國(guó)天然藥物2004，2(6)：335-338.

[5] 孟慶云.體外培育牛黃的研制及臨床[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)藥雜志，2006，12(10)：799-800.

[6] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典.一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：65，162.

[7] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典.一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：5.

2013-09-17)