張永文

【摘 要】高血壓是影響人類健康的常見疾病，目前我國高血壓人群已突破3.3億，每年因高血壓及并發(fā)癥致死的人數(shù)已居因病死亡人數(shù)前列，抗高血壓藥物的研究一直是藥物開發(fā)的重點。二氫吡啶類鈣拮抗劑是一類上市品種多、臨床應(yīng)用廣和降壓作用強的心血管疾病治療藥物。阿折地平是一種新型的鈣拮抗劑，臨床應(yīng)用于高血壓疾病的治療，具有平穩(wěn)溫和降壓、療效顯著，對心率影響小的特點，具有良好的應(yīng)用前景。本文就阿折地平的合成工藝進行了研究。我公司阿折地平合成工藝是以環(huán)氧氯丙烷與二苯甲胺為起始原料，經(jīng)N-烷基化環(huán)合、酯化、Pinner合成得到 1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯，然后與2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸異丙酯發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)得到。再經(jīng)轉(zhuǎn)晶得到α晶型的阿折地平。本文在合成方法上進行了改進，降低成本、減少污染，具有反應(yīng)條件溫和、收率較佳、產(chǎn)品質(zhì)量好等特點，適合規(guī)模生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】高血壓；二氫吡啶類鈣拮抗劑；阿折地平；工藝改進

0.引言

目前我國高血壓患者人數(shù)已超過3.3億，每年還在以1000萬的人數(shù)繼續(xù)增加。而且，高血壓已不再是中老年人的“專利”，30歲以下的人高血壓的患病率已達到10%，上升趨勢遠高于老年人。

高血壓是心血管疾病的主要因素之一，若不及時有效控制易導(dǎo)致嚴重后果。

高血壓病因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、神經(jīng)、內(nèi)分泌、血流動力學(xué)、細胞內(nèi)離子濃度等多方面。其中細胞內(nèi)鈣離子具有極其重要的生理功能，鈣拮抗劑通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子的濃度，促進血管平滑肌舒張，尤其對動脈平滑肌的舒張作用更為明顯，導(dǎo)致外周血管阻力降低，血壓下降；對心臟而言，鈣拮抗劑能阻滯鈣離子內(nèi)流，相應(yīng)降低心臟做功，減少心肌耗氧量，對缺血心肌具有保護作用和抗心肌肥厚作用。因而鈣拮抗劑廣泛應(yīng)用于治療高血壓、心肌缺血和慢性充血性心力衰竭等。

鈣拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：二氫吡啶類、芳烷基胺類和苯丙硫氮雜卓類，二氫吡啶類鈣拮抗劑是上市品種多，臨床應(yīng)用廣和降壓作用強的一類鈣拮抗劑，其具有良好的市場。

阿折地平是一種新型的二氫吡啶鈣拮抗劑，具有良好的藥理性質(zhì)，平穩(wěn)溫和降壓，療效顯著，對心率影響小，不激活血管緊張素原-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，與血管組織親和力高，舒張外周血管的作用是硝苯地平的5～10倍，降低全身血管阻力，但不影響正常血壓變化。

阿折地平是由日本三共（Sankyo）制藥公司和宇部（Ube）公司聯(lián)合研究開發(fā)，于2003年2月以商品名Calblock在日本上市，專利優(yōu)先權(quán)日期為1986年10月。

1.阿折地平合成路線

我公司阿折地平合成路線采用的是通用的Hantzsch合成法，如下圖所示以環(huán)氧氯丙烷（表氯醇）（2）與二苯甲胺（3）為原料，經(jīng)環(huán)合、酯化和Pinner脒合成得到化合物（7），其中還有一個關(guān)鍵的中間體（10）是以間硝基苯甲醛（8）和乙酰乙酸異丙酯（9）為原料制的，經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)生成阿折地平粗品，再經(jīng)轉(zhuǎn)晶得到α晶型的阿折地平（1）。

本文以上述文獻路線為基礎(chǔ)，對部分合成工藝進行了優(yōu)化，并對所需的α-晶型的制備工藝進行了研究，研究成果已經(jīng)通過企業(yè)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)驗證。

2.阿折地平工藝研究

2.1 1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷（4）的制備

文獻[9]，[10]報道了（4）的制備方法，均是以原料2和3先在室溫條件下反應(yīng)生成中間產(chǎn)物，然后回流反應(yīng)生成4，但均存在反應(yīng)時間長（72-144h）和收率低（51-61%）的缺點。

我們對文獻的方法進行了重復(fù)，實驗結(jié)果表明反應(yīng)溫度是影響反應(yīng)的主要因素，我們對反應(yīng)進行了TLC（二氯甲烷/甲醇=19/1）跟蹤，以原料3在反應(yīng)體系中消失為反應(yīng)終點，確定了不同溫度下的反應(yīng)時間， 10℃反應(yīng)速度非常慢，80℃反應(yīng)速度雖然非?？?，但副反應(yīng)增多，最終確認反應(yīng)最佳溫度為40℃，反應(yīng)時間為12小時。

另外我們在保溫反應(yīng)結(jié)束后，采用50℃蒸餾蒸除2/3的甲醇后降溫析晶的方法取代直接降溫析晶然后過濾后濾液進行重結(jié)晶的方法，在保證收率的情況下簡便了操作，同時提升了化合物4的質(zhì)量。

小結(jié)：

經(jīng)過工藝優(yōu)化取得了以下成果：

在2和3反應(yīng)生產(chǎn)4的過程中，優(yōu)化得到最佳反應(yīng)溫度為40℃，使反應(yīng)時間由原來的30h（原工藝為25℃反應(yīng)）降低為12小時；將后處理進行了優(yōu)化，即簡便了操作，又提高了質(zhì)量，便于進一步進行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯（6）的制備

文獻[8]將4和5在二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）作用下縮合得到6，我們重復(fù)文獻方法可以不精制直接得到化合物6，但6的含量和純度不理想，經(jīng)過后續(xù)實驗（6合成7）發(fā)現(xiàn)6含量較低時直接影響6合成7的反應(yīng)，甚至得不到晶體狀態(tài)下的化合物7，對此，我們對6重結(jié)晶進行了研究，我們采用甲醇，乙醇，丙酮等溶劑對6進行重結(jié)晶，最終確認乙醇的精制效果最好。

2.3 1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯（7）的制備

Pinner合成脒是在酸性條件下對氰基化合物親核加成生成中間產(chǎn)物，再與氨供體反應(yīng)生成脒化合物（7），由于7具有高吸濕性，所以7一般不經(jīng)過精制直接用于后續(xù)反應(yīng)（這也就是為什么6一定要經(jīng)過精制才可以制備7，否則生成質(zhì)量較差的7，而又無法精制，直接影響后續(xù)反應(yīng)），我們對其工藝進行了優(yōu)化。

2.3.1水的影響

氰基化合物經(jīng)Pinner合成既能制備脒化合物，又能水解生成相應(yīng)的酯化合物，因此，該反應(yīng)必須嚴格無水操作，所用溶劑，氯化氫氣體，氨氣都需要干燥。

2.3.2反應(yīng)溫度的影響

在6制備7的反應(yīng)過程中，我們比較了-20℃以下，-20～-10℃，-10～0℃，0～5℃，5～10℃等反應(yīng)情況，經(jīng)TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)低溫反應(yīng)速度較慢，溫度過高副反應(yīng)增多，最終確認反應(yīng)溫度以-10～0℃為最佳。

小結(jié)：

經(jīng)過工藝優(yōu)化，我們確認6合成7的反應(yīng)必須要在無水條件下進行，反應(yīng)溫度選擇-10～0℃為最佳，能有效減少副反應(yīng)。

2.4 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氫吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷）酯-5-羧酸異丙酯·CH3OH（Azelnidipine·CH3OH）的制備

文獻[8]以甲醇鈉為縮合劑制備阿折地平，從工業(yè)化角度考慮，我們嘗試了多種堿制備阿折地平，以便選擇更易工業(yè)化生產(chǎn)的堿，我們分別對碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉和三乙胺進行了平行對照實驗，經(jīng)比較三乙胺的反應(yīng)收率最高，反應(yīng)速度快。

另外，反應(yīng)粗品中含有一些雜質(zhì)，難以分離提純，文獻[7]是以甲醇提純，我們嘗試了乙酸乙酯、丙酮、乙醇等常用溶劑精制粗品，但均未取得良好的純化效果，經(jīng)比較，甲醇仍是良好的精制溶劑，經(jīng)研究表明阿折地平與甲醇形成結(jié)晶醇，阿折地平·CH3OH從母液中析出，而副產(chǎn)物無法與甲醇形成結(jié)晶醇而留在母液中從而達到分離提純目的。

小結(jié)：經(jīng)過工藝優(yōu)化，我們用三乙胺代替文獻[8]使用甲醇鈉，收率由65%提高至80%，以甲醇為結(jié)晶溶劑，得到高純度的阿折地平·CH3OH。

2.5阿折地平晶型研究

阿折地平具有兩種晶型，α-晶型和β-晶型，其中α-晶型藥效良好，應(yīng)用于臨床。阿折地平的晶型制備至關(guān)重要，我們針對晶型進行了研究。

我們參照文獻[5]制得α-晶型的阿折地平，但在實驗過程中，我們發(fā)現(xiàn)兩個問題，一是得到的α-晶型阿折地平熔程較長（116-128℃），二是文獻條件很容易得到β-晶型阿折地平（熔點195℃），經(jīng)過一系列實驗發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)晶時溫度和時間是影響晶型的關(guān)鍵因素，最終我們將最佳轉(zhuǎn)晶條件設(shè)定為：50℃保溫攪拌1小時，降溫離心。

3.阿折地平工藝研究總結(jié)

阿折地平為新型的鈣拮抗劑，用于治療高血壓。我們在調(diào)研文獻的基礎(chǔ)上，選擇環(huán)氧氯丙烷（2）與二苯甲胺（3）為起始原料，經(jīng)環(huán)合、酯化、Pinner合成得到7，然后與間硝基苯甲醛（8）和乙酰乙酸異丙酯（9）發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)合成的（10）經(jīng)Hantzsch合成制的1，再經(jīng)過轉(zhuǎn)晶得到所需的α-晶型阿折地平。

我們根據(jù)企業(yè)實際生產(chǎn)需要，對阿折地平合成工藝進行了研究，取得如下結(jié)果：

（1）在2和3反應(yīng)生產(chǎn)4的過程中，優(yōu)化得到最佳反應(yīng)溫度為40℃，使反應(yīng)時間由原來的30h（原工藝為25℃反應(yīng)）降低為12小時；將后處理進行了優(yōu)化，即簡便了操作，又提高了質(zhì)量，便于進一步進行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

（2）在4和5制備6的過程中，我們采用乙醇對6進行了結(jié)晶，解決了6的質(zhì)量對后續(xù)反應(yīng)的影響。

（3）在脒化反應(yīng)中，經(jīng)過工藝優(yōu)化，我們確認6合成7的反應(yīng)必須要在無水條件下進行，反應(yīng)溫度選擇-10～0℃為最佳，能有效減少副反應(yīng)。

（4）在Hantzsch合成反應(yīng)中，經(jīng)過工藝優(yōu)化，我們用三乙胺代替文獻[8]使用甲醇鈉，收率由65%提高至80%，以甲醇為結(jié)晶溶劑，得到高純度的阿折地平·CH3OH。

（5）在阿折地平轉(zhuǎn)晶研究中，我們以文獻[5]為基礎(chǔ)經(jīng)過大量實驗最終確定了最適宜的轉(zhuǎn)晶條件。

（6）以后工藝改進經(jīng)我所在的公司進行了三批以上大生產(chǎn)實踐，證明工藝確實可行，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)用。

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