周 璞，黃玉仙

丙型肝炎病毒（HCV）感染人體后，病情進展隱匿，可發(fā)展成慢性肝炎、肝硬化、肝癌，嚴重危害人類身體健康。據(jù)估計目前全球約有1.6億人感染HCV［1］，給社會和家庭帶來了沉重負擔(dān)。

聚乙二醇化α－干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但該方案用于難治的HCV基因1（GT1）型患者，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答效率 （sustained virological response，SVR）僅40%～50%［2］。近年來，基于對HCV結(jié)構(gòu)和復(fù)制過程的深入了解，已開發(fā)一系列直接作用于HCV復(fù)制過程的特異性藥物（direct－active antiviral agents，DAAs）。多項臨床試驗顯示，這類藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療方案聯(lián)合應(yīng)用，能顯著提高HCV患者的SVR。其中，NS3／4A蛋白酶抑制劑波普瑞韋（boceprevir）和特拉匹韋（telaprevir）已于2011年5月由美國FDA批準(zhǔn)上市，可與聚乙二醇化α－干擾素和利巴韋林聯(lián)合用于HCVGT1型成人患者的治療［3］。目前我國HCV抗體陽性率約0.43%，以GT1b多見［4］。因此該類藥物的上市，在國內(nèi)具有較大的應(yīng)用前景?，F(xiàn)就抗HCV GT1型新藥波普瑞韋的作用機制、治療慢性丙型肝炎（CHC）的療效及其耐藥性、不良反應(yīng)等作一綜述。

一、HCV的基因結(jié)構(gòu)及波普瑞韋的作用機制

HCV屬黃病毒科丙型肝炎病毒屬，為單股正鏈RNA病毒，其基因組約由9 600個核苷酸組成，由一個開放閱讀框編碼約含3 010個氨基酸的前體蛋白。這個多蛋白前體，被病毒或宿主蛋白酶切割成10個結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白。結(jié)構(gòu)蛋白包括核心蛋白和包膜蛋白，分別由結(jié)構(gòu)基因核心區(qū)C和包膜區(qū)（E1、E2／NS1）編碼。非結(jié)構(gòu)蛋白7種，由非結(jié)構(gòu)基因（NS）包括（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B、P7）編碼［5］。其中NS3基因位于HCV全基因序列的3420－5312nt位點，編碼約631氨基酸的NS3，其相對分子質(zhì)量約70 000，近C端三分之二具有三磷酸核苷酶和螺旋酶（helicase）活性，近N端三分之一具有絲氨酸蛋白酶活性。絲氨酸蛋白酶主要與NS4A蛋白協(xié)同發(fā)揮蛋白酶水解作用，將多聚蛋白前體切割成成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白。而三磷酸核苷酶和螺旋酶主要參與的是HCV病毒的復(fù)制［5］。波普瑞韋是一種擬肽類蛋白酶抑制劑，通過分子結(jié)構(gòu)中的酮酰胺基團與NS3蛋白活性位點的絲氨酸可逆性的共價結(jié)合，從而抑制HCV病毒在感染宿主細胞內(nèi)的復(fù)制［6］。

二、波普瑞韋的藥動學(xué)

波普瑞韋口服吸收后約2 h達到血藥高峰，血半衰期約3.4 h，與食物同服時，藥物暴露量可提高65%，因此建議進餐時同服波普瑞韋800 mg，每天3次。體外試驗顯示，波普瑞韋主要經(jīng)醛酮還原酶（AKR）代謝，小部分經(jīng)細胞色素酶CYP3A4／5代謝，同時又是細胞色素酶CYP3A4抑制劑，故當(dāng)波普瑞韋與高度依賴CYP3A4／5清除的藥物如地高辛、他汀類藥物同時給藥時，可造成血藥濃度升高，甚至引起嚴重危及生命的后果，因此需密切監(jiān)測這類藥物的血藥濃度。當(dāng)波普瑞韋與CYP450抑制劑（如抗真菌唑類藥物）同用時，可能造成波普瑞韋在體內(nèi)蓄積［7］。波普瑞韋主要通過肝臟排泄，在肝功能異常患者中，藥物高峰血濃度和藥時下曲線面積均有所上升，但藥物消除半衰期與健康人無差異。在腎功能不全終末期患者中，波普瑞韋各項藥物代謝動力指標(biāo)與健康人無明顯差異，本品不能經(jīng)血液透析清除。因此，肝腎功能不全患者使用波普瑞韋時，不需減量［8］。

三、波普瑞韋的臨床研究

波普瑞韋已完成2項全球Ⅲ期臨床試驗，給藥方案是波普瑞韋（口服800 mg每天3次，在進餐或吃點心時服用）聯(lián)合聚乙二醇α－干擾素－2b皮下注射1.5μg／kg，每周1次、利巴韋林（根據(jù)體質(zhì)量差異口服600～1 400 mg，每天1次）［9－10］。

（一）波普瑞韋對初治HCVGT1型患者的療效

SPRINT－2［9］臨床研究主要觀察 HCVGT1型初治患者在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用波普瑞韋的療效和安全性。該試驗共入選患者1 099例，血清HCV RNA均≥104u／L，入選患者按1∶1∶1分為3組，均采用治療導(dǎo)入期干擾素聯(lián)合利巴韋林4周，隨后患者繼續(xù)按（1）安慰劑＋干擾素聯(lián)合利巴韋林44周。（2）波普瑞韋應(yīng)答指導(dǎo)治療24周治療，若治療8～24周后HCV RNA檢測陰性則結(jié)束治療；若陽性則再繼續(xù)20周波普瑞韋治療。（3）波普瑞韋44周方案治療，見圖1。治療結(jié)束后，3組總體持續(xù)的毒應(yīng)答率（SVR）分別為38%、63%、66%。鑒于種族對HCV抗病毒治療應(yīng)答的差異較大，按黑人和非黑人進行分層分析，發(fā)現(xiàn)非黑人組SVR分別為40%、67%、68%；而黑人組分別為23%、42%、53%。隨訪治療結(jié)束后復(fù)發(fā)率（定義為治療結(jié)束時HCV RNA檢測陰性，隨訪24周過程中HCV RNA轉(zhuǎn)為陽性）總體為22%、9%、9%，非黑人組為23%、9%、8%，黑人組因復(fù)發(fā)患者數(shù)較少，數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)意義。在波普瑞韋應(yīng)答指導(dǎo)治療組，44%患者只需28周療程，即可獲得97%的SVR，而在波普瑞韋44周組，滿足8～24周HCV RNA檢測陰性的患者，完成治療后，SVR達96%，兩組SVR差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究結(jié)果表明，HCV GT1型患者接受含有波普瑞韋的三聯(lián)治療方案能獲得更高的SVR和較低的復(fù)發(fā)率，尤其在非黑人人群中。另外，通過波普瑞韋應(yīng)答指導(dǎo)治療優(yōu)化治療方案，可使部分患者療程縮短至28周，減少藥物的不良反應(yīng)。

圖1 SPRINT－2臨床試驗Figure 1 SPRINT－2 clinical trial

（二）波普瑞韋對經(jīng)治HCVGT1型患者的療效

RESPOND－2［10］臨床研究主要觀察在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用波普瑞韋對HCVGT1型經(jīng)治療失敗患者的療效和安全性。該研究入選403例經(jīng)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療至少12周后復(fù)發(fā)（治療結(jié)束時HCV RNA陰性，但無SVR）或無應(yīng)答（干擾素聯(lián)合利巴韋林治療12周時HCV RNA下降至少2 log10IU，但整個治療過程HCV RNA持續(xù)陽性）的HCV GT1型患者，按照1∶2∶2分為3組，均引入了干擾素聯(lián)合利巴韋林4周治療導(dǎo)入期，隨后患者分別按干擾素聯(lián)合利巴韋林44周安慰劑組、波普瑞韋應(yīng)答指導(dǎo)治療組（若8周和12周時HCV RNA檢測陰性，則進行波普瑞韋32周的治療；若在8周時HCV RNA仍可測出，而12周時 HCV RNA轉(zhuǎn)陰則再增加12周的波普瑞韋治療）或波普瑞韋44周組方案治療，見圖2。最終各組整體SVR分別為21%、59%和66%，說明波普瑞韋三聯(lián)治療方案可提高經(jīng)治復(fù)發(fā)和無應(yīng)答HCV GT1型患者的SVR。按復(fù)發(fā)和無應(yīng)答組分層分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療復(fù)發(fā)患者的SVR分別為29%、69%和75%，而無應(yīng)答經(jīng)治患者SVR分別為7%、40%和52%，兩組的SVR差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示與無應(yīng)答患者比較，波普瑞韋三聯(lián)治療后可顯著提高經(jīng)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后復(fù)發(fā)的HCV患者的SVR。此外，在波普瑞韋應(yīng)答指導(dǎo)治療組和波普瑞韋44周組第8周時，HCV RNA檢測陰性患者比率分別為46%和52%，這部分患者最終獲得SVR的比率分別為86%和88%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明通過應(yīng)答指導(dǎo)治療方案，部分經(jīng)治患者的治療時間可縮短至36周，亦可獲得滿意療效。

近期美國西北大學(xué)也進行了聚乙二醇α－干擾素－2a與波普瑞韋、利巴韋林聯(lián)合用于經(jīng)治失敗HCVGT1型患者的臨床試驗。導(dǎo)入期結(jié)束后對照組給予干擾素聯(lián)合利巴韋林44周治療，試驗組給予波普瑞韋44周治療，結(jié)果SVR分別為21%和64%，進一步說明波普瑞韋三聯(lián)治療，可以明顯提高經(jīng)治失敗患者的SVR［11］。

圖2 RESPOND－2臨床試驗Figure 2 RESPOND－2 clinical trial

在波普瑞韋所有Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗均有4周導(dǎo)入期。在波普瑞韋Ⅱ期臨床試驗SPRINT－1中已證明導(dǎo)入期不增高患者的SVR，但在RESPOND－2研究中，發(fā)現(xiàn)4周導(dǎo)入期治療結(jié)束后，HCV RNA下降大于1 log10IU（定義為good response），這部分患者最終SVR分別為25%、73%和79%。而4周導(dǎo)入期治療結(jié)束后，若 HCV RNA下降小于等于1 log10IU（定義為bad response），這部分患者SVR僅為15%、28%和27%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明導(dǎo)入期的設(shè)置對治療結(jié)果有一定的預(yù)測價值。但是否需要設(shè)置導(dǎo)入期，目前尚有爭議，有學(xué)者認為患者在進行波普瑞韋治療前，血清中的HCV RNA即已降到一定水平，可避免過早暴露于蛋白酶抑制劑，造成耐藥。也有認為對于基線病毒高載量的患者，導(dǎo)入期的設(shè)置使HCV病毒下降速度減慢，再加用波普瑞韋反而更易出現(xiàn)耐藥［12］，這有待于更多的臨床研究進一步確證。

（三）波普瑞韋對HCVGT1型代償性肝硬化患者的療效 除HCV基因型及病毒載量與SVR相關(guān)外，肝硬化的程度也是影響SVR高低因素之一。波普瑞韋SPRINT－2試驗發(fā)現(xiàn)，在使用含波普瑞韋的三聯(lián)治療組中，輕度和重度肝纖維化患者SVR分別為30%和19%，高于安慰劑組，提示三聯(lián)治療可提高HCVGT1型肝纖維化患者的SVR，其中肝纖維化較輕的患者SVR獲益更多。在波普瑞韋應(yīng)答指導(dǎo)治療組，盡管部分嚴重肝纖維化或者肝硬化的患者，療程可以縮短至28周，但這部分患者最終SVR的比率為75%，明顯低于波普瑞韋44周組的92%。在輕度肝纖維化患者中，未見此差異，提示嚴重肝纖維化和肝硬化患者，為了獲得更高的SVR，不宜采用縮短療程的應(yīng)答指導(dǎo)治療方案，仍需采用全程治療策略［13］。

四、不良反應(yīng)

在波普瑞韋使用過程中，對藥物的不良反應(yīng)進行有效的控制和管理，也是治療成功的關(guān)鍵。

波普瑞韋的主要不良反應(yīng)是引起患者貧血和味覺障礙。在SPRINT－2研究中發(fā)現(xiàn)，波普瑞韋組與利巴韋林組相比，貧血發(fā)生率分別為49%和29%，利巴韋林需減量患者所占比率分別為21%和13%，需使用紅細胞生成素（EPO）的患者比率分別為43%和24%，但因貧血需終止治療者，干擾素聯(lián)合利巴韋林組僅4例［9］。在RESPOND－2研究中，波普瑞韋組與干擾素聯(lián)合利巴韋林組相比，貧血發(fā)生率分別為43%～46%和20%，需使用EPO患者分別為41%～46%和21%，因貧血需終止治療者比率分別為0和3%［10］。這些結(jié)果表明，盡管波普瑞韋治療可增加貧血的發(fā)生，但大部分患者通過利巴韋林的減量和EPO的使用，可糾正貧血。肝硬化與非肝硬化患者的貧血發(fā)生率分別為80%和73%，但出現(xiàn)Hb＜85 g／L的情況分別為22%和11%，提示肝硬化患者更易發(fā)生嚴重的貧血，可能與肝硬化患者Hb基線值較低有關(guān)［14］。

另外，波普瑞韋引起味覺障礙可能降低患者對藥物使用的依從性，但在全球Ⅲ期臨床試驗中，無患者因此終止治療，表明多數(shù)患者尚可耐受此不良反應(yīng)［9－10］。

五、波普瑞韋的耐藥性

由于HCV RNA的高復(fù)制率及聚合酶缺乏校正作用，在HCV的感染者中存在大量異質(zhì)性序列，即準(zhǔn)種［15］。在波普瑞韋Ⅰ期臨床試驗中，對單劑治療14 d后，NS3區(qū)出現(xiàn)HCV病毒耐藥變異患者的血清進行病毒耐藥表型分析，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)病毒耐藥變異序列的克隆株占14.1%，變異主要集中在V36、T54、R155、A156、V170、V55等位點上。治療結(jié)束后2周，含病毒耐藥變異序列的克隆株下降至4.5%，提示在藥物選擇壓力作用下，耐藥病毒株成為優(yōu)勢株，從而引起繼發(fā)性耐藥［16］。有研究對507例HCV初治患者的基線血清進行波普瑞韋耐藥位點的分析，發(fā)現(xiàn)在HCV GT1a型患者中，天然存在R155K和T54S耐藥位點者分別占0.8%和1.9%，存在V36L和V36M耐藥位點者分別占1.7%和0.6%，未發(fā)現(xiàn) A156位點天然耐藥。而在HCVGT1b型的患者中，僅發(fā)現(xiàn)T54S天然耐藥突變，占1.4%［17］。近期有研究通過高通量測序的方法另外發(fā)現(xiàn)了患者天然存在A87T、R177H及S174F波普瑞韋的天然耐藥位點，但此類患者的比例甚低，說明使用該藥后不易出現(xiàn)原發(fā)性耐藥變異。對波普瑞韋臨床Ⅲ期試驗患者血清中的HCV氨基酸耐藥變異（RAVs）進行分析，發(fā)現(xiàn)獲得SVR和未獲得SVR患者基線存在RAVs比率分別為8%和6%，而在治療后未獲得SVR患者RAVs比率上升至55%，提示耐藥突變可能在治療過程中發(fā)生，與治療失敗有一定關(guān)系。

六、IL－28B基因多態(tài)性對波普瑞韋抗HCV療效的預(yù)測價值

業(yè)已證明，宿主IL－28B基因多態(tài)性與HCV感染者病毒自發(fā)清除和標(biāo)準(zhǔn)治療方案獲得SVR相關(guān)。其中位于IL－28B基因上游的3 kb單核苷酸位點rs12979860多態(tài)性與治療應(yīng)答結(jié)果的相關(guān)性最強［18］。在SPRINT－2試驗中，多元回歸分析rs12979860基因的多態(tài)性預(yù)測波普瑞韋三聯(lián)治療的SVR，OR值（CC VS TT 和 CT）分別為2.6和2.1，提示有一定預(yù)測價值但不明顯［19］。需注意的是，通過分層分析攜帶CC基因型的患者在波普瑞韋44周、波普瑞韋應(yīng)答指導(dǎo)治療和干擾素聯(lián)合利巴韋林44周組治療的SVR分別為80%、82%和78%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而攜帶非CC基因型患者治療組和對照組的SVR分別為59%～71%和27%～28%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在初治患者中，波普瑞韋不能明顯提高攜帶CC基因型患者的SVR，或許這部分患者僅用標(biāo)準(zhǔn)治療方案即可獲得滿意療效［20］。在 RESPOND－2試驗中，rs12979860基因的多態(tài)性對波普瑞韋三聯(lián)治療的SVR預(yù)測無價值［19］。同時，在SPRINT－2和RESPOND－2臨床試驗的應(yīng)答指導(dǎo)治療組中，發(fā)現(xiàn)攜帶CC基因型的患者在第8周HCV RNA檢測陰性（這部分患者治療時間僅需28周和36周）比率分別為89%和76%，明顯高于攜帶非CC基因型患者（CT53%和46%；TT42%和63%），提示IL－28B基因多態(tài)性可預(yù)測應(yīng)答指導(dǎo)治療組哪些患者可給予較短療程［21］。

七、波普瑞韋臨床使用指南

2011年，美國肝臟病協(xié)會針對藥物波普瑞韋和特拉匹韋上市，對慢性HCV GT1型患者治療指南做了更新，其中與波普瑞韋臨床使用相關(guān)的有以下幾條［22］：（1）感染 HCVGT1型的患者，目前最佳的治療方案是特拉匹韋或波普瑞韋聯(lián)合干擾素和利巴韋林的三聯(lián)治療。（2）波普瑞韋不可單獨使用，必須與干擾素和利巴韋林聯(lián)合，用藥方法為800 mg每天3次，進餐時用。（3）在干擾素和利巴韋林為期4周導(dǎo)入治療后，進行波普瑞韋和干擾素、利巴韋林行24～44周三聯(lián)治療。（4）波普瑞韋用于無肝硬化的初治患者，給予4周的干擾素聯(lián)合利巴韋林導(dǎo)入治療后開始加用波普瑞韋，若HCV RNA在8～24周期間檢測陰性，整體治療時間可縮短至28周。（5）波普瑞韋用于肝硬化初治患者，必須與干擾素和利巴韋林聯(lián)用，療程持續(xù)48周。（6）波普瑞韋三聯(lián)治療過程中，若HCV RNA在4～12周期間檢測＞1 000 u／mL或在24周時 HCV RNA 仍可測出，必須停用所有正在使用的抗HCV藥物。（7）干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療復(fù)發(fā)和部分應(yīng)答的患者，推薦使用波普瑞韋聯(lián)合干擾素、利巴韋林治療。（8）通過應(yīng)答指導(dǎo)方案，縮短治療時間，可用于復(fù)發(fā)和部分應(yīng)答的患者。但對于原始無應(yīng)答的患者，使用波普瑞韋、干擾素和利巴韋林三聯(lián)治療，建議療程48周。（9）經(jīng)治患者使用波普瑞韋時，若HCV RNA在第12周時仍＞100 u／mL，立刻停止所有抗 HCV治療，避免產(chǎn)生耐藥。（10）使用蛋白酶抑制劑類藥物的患者，必須密切觀測血清HCV RNA的水平，一旦出現(xiàn)病毒反彈（高于病毒最低點水平一個數(shù)量級）時，應(yīng)立即停止治療。（11）經(jīng)蛋白酶抑制劑治療后出現(xiàn)無應(yīng)答、復(fù)發(fā)和病毒學(xué)突破的患者，不可再使用蛋白酶抑制劑治療。

八、結(jié)語

HCV感染作為全球性健康問題，亟待解決，小分子藥物的出現(xiàn)給其治療帶來了新希望。FDA新批準(zhǔn)上市的蛋白酶抑制劑波普瑞韋，對HCV GT1初治和經(jīng)治患者，臨床療效都優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而對該藥物使用時出現(xiàn)病毒耐藥變異和藥物不良反應(yīng)，以及該藥與其他藥物之間的相互作用的管理，也需要注意，且波普瑞韋臨床使用人群尚有一定的局限性。令人欣慰的是，目前尚有很多新型的小分子抗HCV藥物在開發(fā)和臨床試驗中，希望能找到最優(yōu)化的治療方案，以期達到更好的治療效果。

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