何澤生，安國(guó)芝

（1.河北北方學(xué)院研究生部，張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科，張家口 075000）

慢性蕁麻疹 （chronic urticaria，CU）為反復(fù)發(fā)生風(fēng)團(tuán)伴瘙癢的慢性皮膚病，病程超過(guò)6周。CU約40%可伴發(fā)血管神經(jīng)性水腫，女性比男性發(fā)病率高 （2∶1），其中成人CU自然病程大約是3～5年。目前部分CU發(fā)病有明確誘因，如物理性蕁麻疹 （壓力性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹、日光性蕁麻疹、皮膚劃痕征、血管神經(jīng)性水腫）與蕁麻疹性血管炎，約有80%～90%病例發(fā)病原因不明，這部分CU稱(chēng)為慢性特發(fā)性蕁麻疹 （chronic idiopathic urticaria，CIU）［1］。CIU發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜，部分CIU患者抗組胺藥治療效果差，是近些年皮膚科醫(yī)生重點(diǎn)研究方向?，F(xiàn)對(duì)可能與CIU發(fā)病機(jī)制相關(guān)的因素綜述如下。

1 自身抗體

Hession等［2］檢測(cè)23例CIU患者過(guò)敏源，并脫離過(guò)敏物后，其中8例CIU患者病情明顯改善，4例癥狀減輕，提示外界變應(yīng)原可能是部分CIU患者發(fā)病的誘因。CIU患者體內(nèi)存在抗FcεRI自身抗體，主要是IgG1、IgG3亞型組成。Kikuchi等［3］研究發(fā)現(xiàn)這些自身抗體可與IgE或FcεRI受體結(jié)合，在補(bǔ)體如C2a、C5a的參與下，可引起肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)。安霞等［4］報(bào)導(dǎo)抗IgE抗體 （奧馬珠單抗）可以降低外周血總IgE水平，并下調(diào)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE受體，可有效地控制過(guò)敏性哮喘患者的病情。Büyük?ztürk等［5］應(yīng)用抗IgE抗體 （奧馬珠單抗）治療CIU，同樣得到理想的效果，CIU患者生存質(zhì)量得到明顯的改善。

近些年研究發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺自身抗體與CIU存在內(nèi)在聯(lián)系。楊楊等［6］研究90例CIU患者體內(nèi)的抗甲狀腺自身抗體 （TGAb、TPOAb、TRAb）發(fā)現(xiàn)無(wú)論是甲狀腺功能正常組與異常組CIU患者體內(nèi)TGAb、TPOAb、TRAb均高于正常對(duì)照組。Magen等［7］用L－甲狀腺素治療CIU伴發(fā)自身免疫性甲狀腺炎的患者，發(fā)現(xiàn)蕁麻疹的病情并無(wú)改善。Wan等［8］研究發(fā)現(xiàn)在27%CIU患者體內(nèi)存在抗甲狀腺自身抗體，但并沒(méi)有引起甲狀腺分泌功能異?；蚱渌呐R床表現(xiàn)。CIU患者體內(nèi)存在甲狀腺自身抗體是否與發(fā)病機(jī)制相關(guān)待進(jìn)一步研究。

2 Th1／Th2細(xì)胞因子失衡

臨床上應(yīng)用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等治療抗組胺藥效果差某些CIU，有時(shí)能獲得很好的療效，但是其副作用大，不易被患者接受。最近有報(bào)導(dǎo)應(yīng)用環(huán)孢素對(duì)難治的CIU有很好的療效［9］。這些都提示CIU的發(fā)生可能涉及細(xì)胞免疫的異常。Romagnani［10］認(rèn)為，Th2細(xì)胞不僅能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgE，還可以產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等Th2型細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子能直接或間接地引起變態(tài)反應(yīng)。Caproni等［11］發(fā)現(xiàn)CIU患者皮損處的IL-4、IL-5和細(xì)胞黏附分子 （CAM）表達(dá)增強(qiáng)。IL-4、IL-5為T(mén)h2型細(xì)胞因子，IFN-γ為T(mén)h1型細(xì)胞因子，即CIU體內(nèi)以Th2細(xì)胞因子分泌增高，Th1細(xì)胞因子分泌減少，并提出CIU患者體內(nèi)存在Th1／Th2細(xì)胞失衡學(xué)說(shuō)。李廷慧等［12］通過(guò)提取CIU患者外周血單一核細(xì)胞RNA，應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈擴(kuò)增檢測(cè)Th1細(xì)胞因子受體IFN－γmRNA表達(dá)水平，結(jié)果顯示較正常對(duì)照組低，進(jìn)一步證實(shí)Th1／Th2細(xì)胞失衡的存在。門(mén)守保［13］隨機(jī)選擇CIU患者48例，測(cè)定其血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12及IFN－γ的含量，結(jié)果CIU患者組血清中IL-4、IL-8水平顯著高于正常對(duì)照組 （P＜0.01），IL-6、IL-10水平略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），IL-2、IL-12、IFN-γ水平明顯低于正常對(duì)照組 （P＜0.01），提示CIU患者血清IL-2、IL-4、IL-8、IL-12及IFN－γ水平異常，提示CIU的發(fā)病與免疫相關(guān)。Kasperska等［14］報(bào)到CIU病情活動(dòng)期時(shí)IL-6、C3水平升高，且IL6、C3水平與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。大量文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)CIU患者體內(nèi)多種細(xì)胞因子異常，但細(xì)胞因子間的相互作用的研究少有人報(bào)告。

3 嗜堿性粒細(xì)胞的異常

嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺是CIU發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，但近年研究發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細(xì)胞與誘發(fā)CIU相關(guān)。Grattan等［15］發(fā)現(xiàn)部分CIU患者伴發(fā)嗜堿性粒細(xì)胞缺乏癥，血液中的嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量與病情嚴(yán)重程度呈反比關(guān)系。臨床上系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以很好控制病情，其中主要原因是其可以抑制嗜堿性粒細(xì)胞聚集到皮損處釋放介質(zhì)，間接使血液中的嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)增多。Vonakis等［16］發(fā)現(xiàn)CIU患者的嗜堿性粒細(xì)胞IgE受體數(shù)量減少，但刺激嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺還存在其它激活途徑，如去離子載體，N-甲酰甲硫氨酰－亮氨酰－苯丙氨酸 （FMLP），緩激肽，單核細(xì)胞化學(xué)趨附因子蛋白 （MCP－1）。這也許能解釋CIU患者ASST試驗(yàn)的陽(yáng)性率低的現(xiàn)象。Macglashan等［17］發(fā)現(xiàn)10%～20%的人群的嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI激活后無(wú)組胺釋放 （釋放量小于總量的5%）的主要原因就是缺乏Syk。Syk主要調(diào)節(jié)正常嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放，且下調(diào)受到活化的信號(hào)傳導(dǎo)分子。CD63，CD69，CD203c是嗜堿性粒細(xì)胞活化的標(biāo)記。Vasagar等［18］用流式細(xì)胞儀對(duì)CIU患者的嗜堿性粒細(xì)胞表面標(biāo)記CD63，CD69，CD203c進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CD63，CD69水平較對(duì)照組升高，CD203c水平與對(duì)照組無(wú)明顯差異，提示嗜堿性粒細(xì)胞處于高敏狀態(tài)。張敏等［19］研究發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放出來(lái)的組胺代謝異常，主要原因是CIU患者二胺氧化酶活性的降低。

4 微生物感染

CIU患者伴發(fā)感染時(shí)，病情反復(fù)遷延不愈，臨床單純應(yīng)用抗組胺藥治療效果往往不理想，須配合抗菌藥物控制感染，提示微生物感染在CIU發(fā)病過(guò)程中起作用。引起感染的微生物有細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)、真菌等，如幽門(mén)螺旋桿菌、葡萄球菌、耶爾森氏鼠疫桿菌、腸蘭伯鞭毛蟲(chóng)、肺炎支原體、肝炎病毒、諾如病毒、細(xì)小病毒組B19、單一異尖線蟲(chóng)、內(nèi)阿米巴屬、酵母菌屬［20］。微生物可以通過(guò)多種渠道影響CIU患者的病情。藺莉莉等［21］研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌腸毒素B可以通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-5，而引起Th0向Th2轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)。張輝等［22］檢測(cè)50例CIU患者血清抗Hp-IgG抗體，有37例陽(yáng)性，陽(yáng)性率為74.0%，顯著高于正常對(duì)照組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)37例Hp-IgG抗體陽(yáng)性的CIU患者有3例為當(dāng)前現(xiàn)癥感染，結(jié)果表明Hp可能為CIU的致病因子之一。Burova等［23］認(rèn)為Hp-IgG抗體是由Hp細(xì)胞外膜多糖Lewis X與Lewis Y抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生。蔡濤等［24］報(bào)導(dǎo)Hp可通過(guò)刺激CIU患者外周血單個(gè)核細(xì)胞 （PBMC）產(chǎn)生IL-4和IFN－γ，可導(dǎo)致Th細(xì)胞亞群失衡，Th2免疫應(yīng)答占優(yōu)勢(shì)。

但是，也有學(xué)者研究認(rèn)為Hp感染與CIU發(fā)病之間沒(méi)有必然的聯(lián)系。Baūkan等［25］研究發(fā)現(xiàn)47例CIU患者的Hp感染率高達(dá)70%，與普通人群Hp感染率70%～90%相比并沒(méi)有增加。Shakouria等［26］研究發(fā)現(xiàn)CIU患者在根除Hp的治療過(guò)程中，病情加重。Hp感染的CIU患者可采用基礎(chǔ)抗組胺藥物加根除Hp三聯(lián)療法藥物進(jìn)行治療，CIU患者病情無(wú)明顯改善［27］。

5 凝血因子的影響

CIU發(fā)生紅斑與風(fēng)團(tuán)的基本病理變化為血管的滲透性增加，而凝血酶原能加重血管的滲透性，部分學(xué)者提出凝血酶原可能參與CIU的發(fā)病機(jī)制。Asero等［28］研究發(fā)現(xiàn)CIU患者血漿VIIa因子，凝血酶原片段1，2，D－二聚體均可加重CIU患者病情，推測(cè)凝血因子可加重病情，D－二聚體與凝血酶原片段1、2與CIU病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。劉小明等［29］聯(lián)合用地氯雷他定與潘生丁治療64例APST陽(yáng)性CIU患者，治療后CIU患者，病情控制后，測(cè)血漿凝血酶原片段F1、2，結(jié)果顯示其濃度較正常對(duì)照組低。劉小明等［30］進(jìn)一步用ELISA檢測(cè)34例自體血漿皮膚試驗(yàn) （APST）陽(yáng)性的CIU患者，治療前后血漿凝血酶原片段F1、2水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后，血漿凝血酶原片段1、2水平明顯降低 （P＜0.001），治療前較正常對(duì)照組高 （P＜0.001），治療后與正常對(duì)照組的水平差異無(wú)顯著性 （P＞0.05），提示CIU血漿1、2水平升高與CIU發(fā)病機(jī)制相關(guān)。凝血酶原可能可以誘發(fā)或加重CIU癥狀，但如何影響CIU的發(fā)病過(guò)程有待進(jìn)一步探討。

6 精神因素

精神因素對(duì)CIU的影響在近幾年受到較多學(xué)者的關(guān)注。CIU患者病情反復(fù)，使心理負(fù)擔(dān)明顯加重，Hunkin等［31］發(fā)現(xiàn)CIU患者罹患精神障礙性疾病的概率高。Gupta等［32］認(rèn)為70%CIU患者伴發(fā)創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，必要時(shí)到精神科治療有利于疾病的恢復(fù)。Welsh等［33］研究發(fā)現(xiàn)用特異性5-HT再攝取抑制劑 （如帕羅西汀、舍曲林）治療CIU可取得良好的療效，提示5-HT與CIU間存在著聯(lián)系。楊慧敏等［34］研究發(fā)現(xiàn)下丘腦－垂體－腎上腺軸引起β－內(nèi)啡肽釋放，而調(diào)節(jié)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，加重CIU病情。黃愛(ài)霞等［35］研究結(jié)果顯示，CIU患者的降鈣素基因相關(guān)肽水平較正常對(duì)照組升高，兩者存在顯著差異，提示降鈣素基因相關(guān)肽在CIU的發(fā)病中發(fā)揮了一定作用。Dinh等［36］發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞激活后可釋放類(lèi)胰蛋白酶，可激活分布于含有神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)神經(jīng)表面的蛋白酶激活受體－2，促進(jìn)SP等神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)的釋放。文獻(xiàn)提示神經(jīng)系統(tǒng)的分泌物與CIU相互影響，但目前兩者相互作用的內(nèi)在機(jī)制仍不明確。

綜上所述，CIU發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，與自身免疫、Th1／Th2細(xì)胞因子失衡、嗜堿性粒細(xì)胞的異常、微生物的感染、凝血因子異常、精神因素存在一定的關(guān)系，彼此之間也有相互影響，這種關(guān)系和影響都有待于進(jìn)一步去探討。

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