劉新彥 綜述，單春光 審校

（1.河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，河北 宣化 075100；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，河北 石家莊 050000）

目前免疫學(xué)領(lǐng)域研究認(rèn)為CD4＋T細(xì)胞可分化為四類T細(xì)胞亞群，即Th1，Th2，Treg和Th17。Th17細(xì)胞是一種新的效應(yīng)CD4＋T細(xì)胞亞群。該細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)對(duì)解釋一些特殊的感染性疾病或免疫性相關(guān)疾病起到了至關(guān)重要的作用。Th17細(xì)胞可產(chǎn)生白細(xì)胞介素 （IL）-17，IL-6，腫瘤壞死因子 （TNF）等細(xì)胞因子。Th17細(xì)胞亞群與慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，特別是與肺部感染、哮喘、器官移植、腸道炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病關(guān)系密切。IL-17是Th17細(xì)胞來(lái)源的強(qiáng)有力的炎癥前細(xì)胞因子，對(duì)中性粒細(xì)胞在呼吸道的募集和激活發(fā)揮了強(qiáng)大的化學(xué)趨化作用。IL-17可升高bFGF，VEGF和HGF等生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而促進(jìn)血管生成［1］。IL-17可調(diào)節(jié)并刺激細(xì)胞因子如IL-6，IL-8，G-CSF和GM-CSF的釋放，還可刺激氣道中巨噬細(xì)胞釋放IL-1β，促進(jìn)氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞趨化。目前關(guān)于IL-17在上呼吸道黏膜病變中的作用有大量報(bào)道，主要是對(duì)慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎等相關(guān)性研究。嗜酸性粒細(xì)胞 （EOS）浸潤(rùn)是氣道變應(yīng)性病變的主要特征，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子 （Eotaxin）是EOS特異性趨化因子，通過(guò)與EOS上的CC家族趨化因子受體3（CCR3）特異性結(jié)合，促進(jìn)EOS在氣道募集及原位激活，從而引起氣道病變發(fā)生?，F(xiàn)將IL-17及Eotaxin與上呼吸道變應(yīng)性病變的發(fā)病關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Th17細(xì)胞和Eotaxin的來(lái)源、結(jié)構(gòu)及家族

1.1 Th17細(xì)胞的來(lái)源、結(jié)構(gòu)及家族

傳統(tǒng)上根據(jù)細(xì)胞的功能分類，將CD4＋T細(xì)胞分為Th1、Th2輔助細(xì)胞以及T調(diào)節(jié)細(xì)胞三個(gè)亞群，Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，Th2細(xì)胞與體液免疫應(yīng)答有關(guān)，而T調(diào)節(jié)細(xì)胞則在維護(hù)機(jī)體免疫平衡中發(fā)揮了重要作用。根據(jù)此分類方法，幫助人們解釋了很多感染性及免疫相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)制，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)有些該類疾病發(fā)病機(jī)制不能被很好的解釋，Park H，Li Z，等研究發(fā)現(xiàn)了一群新型CD4＋T細(xì)胞亞群，該亞群細(xì)胞不表達(dá)IL-4或IFN－γ，卻高水平分泌IL-17，因此而命名為Th17細(xì)胞［2］。

IL-17是Th17細(xì)胞來(lái)源的強(qiáng)有力的炎癥前細(xì)胞因子，IL-17的基因位于人染色體6p12，是一個(gè)由二硫鍵連接的同源二聚體組成的糖蛋白，在蛋白的C末端區(qū)域有5個(gè)空間上保守的半胱氨酸殘基，稱為半胱氨酸結(jié)節(jié) （cysteine-knot）。IL-17［3］家族成員主要包括IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D 及IL-17F。IL-17A和IL-17F均由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，而其他三個(gè)成員則由非T細(xì)胞源細(xì)胞產(chǎn)生。IL-17A （即IL-17）最先克隆，又名為CTLA8，是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的效應(yīng)因子。IL-17A和IL-17F結(jié)構(gòu)最為相似，具有55%的同源性，在染色體上的基因位點(diǎn)也相近。二者分別以IL-17A同質(zhì)二聚體和IL-17F同質(zhì)二聚體形式存在，也可以IL-17A-IL-17F異質(zhì)二聚體形式存在。其中IL-17A同質(zhì)二聚體效力最強(qiáng)［4］。IL-17F和IL-17A可能有相同的受體 （IL-17R）。IL-17R為I型跨膜蛋白，多種細(xì)胞，如上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞均可表達(dá)IL-17而產(chǎn)生類似于IL-1β，TNF或LPS的作用，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。

1.2 Eotaxin的來(lái)源、結(jié)構(gòu)及家族

Eotaxin是1994年首次在卵蛋白致敏的豚鼠支氣管肺泡灌洗液 （BALF）中發(fā)現(xiàn)的，是能選擇性趨化嗜酸性粒細(xì)胞的趨化因子，命名為Eotaxin-1?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的成員還有Eotaxin-2，Eotaxin-3。Eotaxin-2和Eotaxin-3，成熟體基因均定位于7q11染色體，分別由78和77個(gè)氨基酸構(gòu)成。Eotaxin-2和Eotaxin-3在生物結(jié)構(gòu)上與Eotaxin-1明顯不同，Eotaxin-2和Eotaxin-3分別與Eotaxin-1僅有39%和33%的氨基酸同源，但三者在功能上相似，均能選擇性趨化激活嗜酸性粒細(xì)胞。Eotaxin在正常呼吸道主要是由上皮細(xì)胞產(chǎn)生，抗原致敏后，巨噬細(xì)胞和EOS是Eotaxin的主要來(lái)源。Eotaxin為CC化學(xué)趨化因子家族的成員，其近端有兩個(gè)相鄰的半胱氨酸，能與EOS上的CC趨化因子受體-3（C-C chemokine receptor3，CCR3）高度選擇性結(jié)合，特異性趨化EOS，促使其向局部浸潤(rùn)并激活，故其對(duì)EOS有強(qiáng)大的趨化作用。CCR3是一種G蛋白耦聯(lián)的膜受體，主要表達(dá)于嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、Th2細(xì)胞及上皮細(xì)胞等。在嗜酸性粒細(xì)胞為高表達(dá)，高選擇性結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞膜表達(dá)的CCR3，激活Gα蛋白，從而引起胞內(nèi)鈣離子濃度短暫增高，使細(xì)胞骨架重塑，激活胞內(nèi)不同的蛋白激酶完成信號(hào)傳導(dǎo)，引起嗜酸性粒細(xì)胞做趨化運(yùn)動(dòng)和釋放多種化學(xué)介質(zhì)。

2 IL-17，Eotaxin在上呼吸道黏膜變應(yīng)性病變中的作用

IL-17是一種具有強(qiáng)大的招募中性粒細(xì)胞的前炎性細(xì)胞因子［5］，可促進(jìn)多種細(xì)胞因子如IL-6，IL-8，G-GSF和GM-GSF等的釋放，參與機(jī)體多種炎癥和免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展；IL-17還有促進(jìn)細(xì)胞的增殖、抑制部分腫瘤生長(zhǎng)等多種生物學(xué)作用。在上呼吸道黏膜病變中，IL-17可促使氣道表面黏液腺分泌大量黏液，增加氣道的高反應(yīng)性，在氣道重塑的過(guò)程中起了至關(guān)重要的作用。

嗜酸性粒細(xì)胞 （EOS）浸潤(rùn)是氣道變應(yīng)性病變的主要特征，大量炎癥細(xì)胞在炎癥部位募集，尤其是嗜酸粒細(xì)胞向炎癥部位的趨化，活化和釋放炎性顆粒是造成支氣管炎癥和高反應(yīng)性的主要原因，Eotaxin是EOS的高選擇性趨化因子，與氣道炎癥及變應(yīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。

IL-17還可誘導(dǎo)黏附分子ICAM-1的表達(dá)增加，使嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的活化。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明［6］，Th17細(xì)胞分泌的IL-17與支氣管肺泡灌洗液 （BALF）中的嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增多呈正相關(guān)，因此，IL-17可能與嗜酸細(xì)胞性哮喘中嗜酸性粒細(xì)胞增多及中性粒細(xì)胞增多有關(guān)。Eotaxin和IL-17在氣道炎癥及變應(yīng)性病變中起重要作用。

2.1 IL-17，Eotaxin與支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種慢性、非特異性的持續(xù)性氣道炎癥疾病，其發(fā)病過(guò)程有多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與，其中肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞。

Th17通過(guò)分泌細(xì)胞因子IL-17而導(dǎo)致支氣管哮喘的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在哮喘模型大鼠的肺組織中，Th17細(xì)胞分泌的IL-17與支氣管肺泡灌洗液 （BALF）中的嗜酸性粒細(xì)胞增多呈正相關(guān)，因此，Th17細(xì)胞及IL-17可能與嗜酸細(xì)胞性哮喘中嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘動(dòng)物模型大鼠致敏后肺組織中IL-17mRNA早期開(kāi)始升高，并且有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，在大鼠模型激發(fā)前給予肌注IL-17單克隆抗體，中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)可明顯減少，故認(rèn)為通過(guò)拮抗IL-17的作用有望改善氣道重塑［7］。Molet等［8］首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者經(jīng)抗原激發(fā)后其外周血和支氣管肺泡灌洗液 （bronchoalveolar lavageluid，BALF）中嗜酸性粒細(xì)胞分泌IL-17增多，進(jìn)一步表明嗜酸性粒細(xì)胞是IL-17的一個(gè)重要來(lái)源且IL-17參與了支氣管哮喘的病理過(guò)程。Bullens D M等［9］研究顯示，IL-17在哮喘患者的痰液、支氣管灌洗液及血清中明顯增多，且增高的水平與氣道高反應(yīng)性炎癥程度相關(guān)，提示IL-17與哮喘的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。Chakir J等［10］通過(guò)測(cè)定哮喘患者使用激素后血液中IL-17的水平顯示，IL-17表達(dá)有所下調(diào)，更進(jìn)一步證明了IL-17在變態(tài)反應(yīng)性疾病中起著不可忽視的作用。

在肺組織中，Eotaxin的重要來(lái)源是支氣管上皮細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞和肺成纖維細(xì)胞。劉新等［11］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)豚鼠氣道炎癥時(shí)，肺勻漿Eotaxin基因的表達(dá)水平明顯增高，表明Eotaxin在氣道炎癥中通過(guò)引起炎癥細(xì)胞的聚集、活化起重要作用。Lamkhioued B［12］等在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，哮喘患者肺組織和支氣管肺泡灌洗液中Eotaxin的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)增加，進(jìn)一步證實(shí)Eotaxin與支氣管哮喘發(fā)病密切相關(guān)。

2.2 IL-17，Eotaxin與變應(yīng)性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎 （allergic rhinitis，AR）是發(fā)生于鼻黏膜的過(guò)敏性炎癥，多種炎性細(xì)胞參與其發(fā)病過(guò)程，是一由炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等共同參與的慢性炎性反應(yīng)。

Klemens C［13］等試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)一組變應(yīng)性鼻炎和病毒性鼻炎患者的鼻腔灌洗液中，變應(yīng)性鼻炎組的IL－17水平明顯高于病毒性鼻炎組，證明IL-17可能與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病有關(guān)。Ciprandi等［14］通過(guò)觀察56例對(duì)花粉持續(xù)性過(guò)敏的鼻炎患者血清中IL-17的變化，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏癥狀越是嚴(yán)重的患者，其血清中IL-17的表達(dá)水平越高，提示血清IL-17水平與變應(yīng)性鼻炎的嚴(yán)重程度成正比。楊繼芳［15］應(yīng)用ELISA法測(cè)定變應(yīng)性鼻炎患者血液中IL-17水平，結(jié)果顯示，在變應(yīng)性鼻炎組中IL-17水平明顯增高，提示細(xì)胞因子IL-17在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過(guò)程中有重要的作用。

Eotaxin通過(guò)結(jié)合共同的受體CCR3，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞具有強(qiáng)大的選擇性激活作用，Eotaxin與鼻黏膜中嗜酸粒細(xì)胞局部浸潤(rùn)和活化呈明顯相關(guān)性，在鼻變應(yīng)性疾病發(fā)生發(fā)展中有著重要意義。Salib R J等［16］通過(guò)對(duì)常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻腔灌洗液中的Eotaxin-1水平的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)無(wú)論常年性或季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者，鼻腔灌洗液中的Eotaxin-1水平均較對(duì)照組明顯升高，與嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和嗜酸性粒細(xì)胞所占總細(xì)胞數(shù)的比例明顯相關(guān)，而且與患者臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。燕志強(qiáng)等［17］應(yīng)用卵蛋白致敏法建立變應(yīng)性鼻炎大鼠模型，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎鼻腔灌洗液以及鼻黏膜中Eotaxin的表達(dá)量顯著增加，進(jìn)一步確認(rèn)了Eotaxin參與了變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的理論基礎(chǔ)。

2.3 IL-17、Eotaxin與鼻息肉

鼻息肉是耳鼻喉科的一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，被認(rèn)為是在多因素共同作用下鼻粘膜的慢性炎癥病變，目前已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子在鼻息肉組織中存在并對(duì)其發(fā)病有重要作用。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IL-17在鼻息肉組織中主要表達(dá)在漿細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，少量表達(dá)在上皮細(xì)胞棘細(xì)胞層和漿液腺泡內(nèi)，而且免疫印跡檢查發(fā)現(xiàn)IL-17及其受體蛋白在鼻息肉組織中特異性表達(dá)強(qiáng)度高于對(duì)照組，提示IL-17通過(guò)與其受體特異性結(jié)合，在鼻息肉組織中表達(dá)增高，對(duì)其發(fā)病起著一定的作用。杜進(jìn)濤等［18］研究發(fā)現(xiàn)，鼻息肉患者血清中IL-17的含量及局部組織內(nèi)IL-17陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯增高，且其局部組織內(nèi)IL-17表達(dá)情況與局部浸潤(rùn)的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)，進(jìn)一步顯示IL-17對(duì)鼻息肉的發(fā)生發(fā)展具有重要的作用，IL-17可能與鼻息肉中嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)。目前有關(guān)IL-17與支氣管哮喘發(fā)病關(guān)系的研究報(bào)道較多，而IL-17與鼻息肉發(fā)病關(guān)系的研究國(guó)外報(bào)道很少，但支氣管哮喘與變應(yīng)性鼻炎在病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制等方面極為相似，并與鼻息肉的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如支氣管哮喘患者伴鼻息肉等，有關(guān)IL-17與鼻息肉發(fā)病的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

關(guān)于Eotaxin與鼻息肉發(fā)病關(guān)系的研究，Olze［19］等研究表明，Eotaxin，Eotaxin-2，Eotaxin-3蛋白在鼻息肉組織中的表達(dá)明顯增高，且濃度與EOS的數(shù)量呈正相關(guān)，所以這三者可能協(xié)同促進(jìn)EOS的產(chǎn)生，均參與了鼻息肉的發(fā)病過(guò)程。Schaefer等［20］觀察發(fā)現(xiàn)，Eotaxin-2主要存在于鼻腔黏膜內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，表明Eotaxin-2從黏膜內(nèi)側(cè)遷移到上皮層，引起EOS為主的炎性反應(yīng)疾病。多項(xiàng)研究表明［19－21］，Eotaxin，Eotaxin-2，Eotaxin-3的mRNA在鼻息肉組織中表達(dá)上升，而Eotaxin-2是一種CCR3特異趨化因子，是上述三個(gè)因子中最主要的趨化因子。鄧玉琴等［22］采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)鼻息肉病患者及鼻息肉患者的息肉組織中Eotaxin和Eotaxin-2的表達(dá)。結(jié)果顯示：Eotaxin和Eotaxin-2在鼻息肉病和鼻息肉組中的表達(dá)均顯著高于對(duì)照組，提示Eotaxin和Eotaxin-2可能均參與了鼻息肉病與鼻息肉的炎癥反應(yīng)過(guò)程，Eotaxin-2在鼻息肉病和鼻息肉組織之間的不同表達(dá)提示它可能是鼻息肉病與鼻息肉發(fā)病機(jī)制不同的重要原因之一。

3 IL-17和Eotaxin與上呼吸道病變發(fā)病的相關(guān)性

目前大量研究表明：Th2細(xì)胞因子和Eotaxin在外周血和組織中相互作用共同調(diào)節(jié)EOS的募集。Lezcano-Meza等［23］研究發(fā)現(xiàn)在鼻息肉患者和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎患者中，Th1和Th2細(xì)胞因子均能誘導(dǎo)鼻黏膜表達(dá)Eotaxin-2增多，且主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞，其中IL-4誘導(dǎo)鼻黏膜表達(dá)Eotaxin-2能力較強(qiáng)。IL-17和Eotaxin與上呼吸道病變的發(fā)病是否具有相關(guān)性呢？蔣德升等［24］研究顯示中、重度哮喘患者誘導(dǎo)痰中Eotaxin和IL-17水平較輕度哮喘組、正常組增高，尤以重度哮喘組明顯，且Eotaxin和IL-17水平分別與痰中嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比率呈正相關(guān)。巴羅等［25］研究發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜下固有層、鼻息肉組織上皮層及間質(zhì)內(nèi)EOS、中性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞及部分腺體內(nèi)有IL-17表達(dá)，EOS數(shù)與IL-17陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在鼻息肉中存在正相關(guān)性，在變應(yīng)性鼻炎中兩者亦有相關(guān)性，推斷在鼻息肉及變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中IL－17有趨化EOS的作用。Woodworth等［26］證實(shí)鼻息肉患者在激素治療前后Eotaxin、MCP-4，IL-5和IL－13的含量都下降，提示阻止炎性遞質(zhì)，可能是更好的治療鼻息肉的一種新思路。

4 展 望

綜上所述，有大量的研究表明Eotaxin和IL-17在上呼吸道變應(yīng)性病變中表達(dá)明顯增高。IL-17可促使氣道黏液腺分泌大量黏液，增加氣道的高反應(yīng)性，在氣道重塑的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。嗜酸性粒細(xì)胞 （EOS）向炎癥部位的趨化，活化和釋放炎性顆粒是造成支氣管炎癥和高反應(yīng)性的主要原因。通過(guò)干預(yù)Eotaxin及其受體達(dá)到治療上呼吸道變應(yīng)性病變的目的成為最近研究的熱點(diǎn)，用CCR3受體單抗可顯著抑制含Eotaxin的鼻息肉組織液對(duì)嗜酸粒細(xì)胞的強(qiáng)趨化活性。應(yīng)用抗IL-17抗體，抗Eotaxin抗體以阻斷IL－17和Eotaxin的作用，將成為治療鼻息肉的新的有效方法。

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