張紅梅

（精華制藥集團股份有限公司，江蘇南通 226005）

精華制藥集團股份有限公司是一家綜合型的藥品生產企業(yè)，主要從事中藥制劑、西藥制劑、原料藥及醫(yī)藥中間體等研發(fā)、生產、銷售。公司于2012年12月順利通過片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等劑型的GMP 認證現場檢查，其原料藥亦于2013年3月一次性順利通過GMP 認證現場檢查。但我們深知，通過GMP 認證，只能證明我公司的質量體系與認證標準中某一保證模式的一致性，并不能證明公司今后生產的任何藥品都是安全、有效、均一、穩(wěn)定的。通過了藥品GMP 認證，就對自己質量管理水平產生盲目自信，從而放松對產品質量的監(jiān)控，忽視公司內部質量管理的方方面面，這是極其有害的。比如國內部分藥企對GMP 認證申報時轟轟烈烈，通過后馬馬虎虎；一些企業(yè)重視藥監(jiān)部門的GMP 檢查，輕視GMP的貫徹實施，生產設施及設備隨意變更，關鍵質量管理人員頻繁變動；有個別企業(yè)滿足于現有的認證狀態(tài)，看不到實施GMP 是一個動態(tài)的發(fā)展過程；有些已通過認證的企業(yè)有的出現了認證后就萬事大吉、不按法規(guī)辦事、管理松懈等問題；甚至有些企業(yè)未通過GMP 認證還進行違法生產、銷售等情況。齊齊哈爾第二制藥有限公司如能一如既往按照GMP 規(guī)定，嚴格執(zhí)行藥品輔料的進貨、驗收、檢驗等有關規(guī)定程序的話，假藥案就有杜絕的可能。假藥案再次提醒我們，GMP 認證絕非是一張“死證書”，而是制藥企業(yè)每天必須在藥品生產的每個環(huán)節(jié)中嚴格執(zhí)行的法規(guī)。那么，我們如何鞏固和加強制藥企業(yè)GMP 認證后的質量管理呢？本人根據多年來實施藥品GMP的工作經驗，將企業(yè)比較容易忽略的幾個問題作一歸納、分析。

1 要加強對員工的培訓與考核[1]

通過GMP 認證后，制藥企業(yè)更要加強對員工的培訓，必須結合生產管理、質量管理及營銷管理的實際需要，采取多種形式，有計劃、有教材、有考核、有記錄地進行培訓，不斷提高員工的技術水平、質量意識和整體素質，把貫徹“藥品管理法”、實行“GMP”作為公司生產和質量管理的基本要求。

（1）加強對新員工和換崗員工的培訓與考核，堅持做好新上崗員工和換崗員工的崗前培訓。每一位新上崗或換崗員工上崗前都必須經過崗前培訓和考核。合格后方能上崗，崗前培訓有專人負責培訓和考核登記，并將培訓和考核情況存入員工培訓檔案。培訓內容有GMP、標準操作規(guī)程、安全知識、設備操作和維護知識、清潔衛(wèi)生知識等。

（2）加強對在崗員工的繼續(xù)培訓與提高。對在崗員工應按年度培訓計劃，根據不同崗位、不同級別安排不同的培訓內容。對全公司員工進行GMP 知識和《藥品管理法》、《安全生產法》知識的普及教育；對中層以上管理層側重企業(yè)管理、生產管理、質量管理方面的培訓；對一線操作工和工藝技術人員側重操作技能和衛(wèi)生知識培訓；對質量保證(QA)與質量檢驗(QC)人員則主要進行質量控制、質量檢測方面的培訓；對驗證人員則專門進行驗證知識的培訓；對中藥材驗收人員和相關人員則側重中藥材知識的培訓，對進入潔凈區(qū)的所有人員進行衛(wèi)生學、微生物知識等內容的培訓。經過培訓和考核，提高公司員工的質量意識和GMP 意識、管理人員的管理水平以及員工的專業(yè)知識和操作技能，從而保證藥品生產能在符合GMP 要求的環(huán)境下進行。

2 要加強對物料供應商的評估工作[2]

對物料供應商的評估是物料質量控制工作中的一個重要環(huán)節(jié)。應繼續(xù)執(zhí)行供應商的審計選擇、實地現場考核、年度考核制度和完善批準及變更供應商的審批程序。有些企業(yè)忽略了質量保證部、生產制造部對物料生產廠家的考核，對物料供應商的資質證明材料、生產管理、質量管理、生產環(huán)境、執(zhí)行質量標準等方面考核內容不全，不能選擇技術能力強、質量有保證、合法經營、守信用的企業(yè)作為定點供應商，將會嚴重影響原輔料的供應質量。

3 要加強變更控制，防止認證初始條件退變[3]

企業(yè)通過GMP 認證后，新的軟、硬件運行可能還要經歷一個磨合階段，有可能要發(fā)生廠房設施、設備、關鍵人物等的變更，而這些變更可能導致某些區(qū)域存在一定的風險或出現不符合GMP 要求的情況。因此，加強變更控制，保證認證初始條件穩(wěn)定不變，是防止企業(yè)產品出現質量滑坡的有效措施。

4 要加強全過程的質量監(jiān)控

實施GMP，不能僅僅通過最終產品的檢驗來證明達到質量要求，而是要在藥品生產的全過程中實施科學的全面管理和嚴密的監(jiān)控來獲得預期質量。合格的產品是靠嚴格的過程控制生產出來的，而不是最后檢驗出來的。對于制藥企業(yè)，生產過程是一個連續(xù)的過程，且質量檢驗多是不可逆反應，一旦發(fā)現原料、輔料、包裝材料、中間成品、成品不合格，往往會造成很大的浪費，所以，單靠原料、輔料、包裝材料、中間成品、成品的控制是遠遠不夠的，需要運用全面質量管理知識進行生產全過程的控制，只有生產過程控制在穩(wěn)定狀態(tài)下，才能保證中間產品順利流入下道工序，才能最大程度地保證成品質量，才能盡可能地減少浪費。所以，應根據每個產品的生產工藝，制定質量監(jiān)控點，讓質量監(jiān)控貫穿在每個工序之中。此外，不僅要加強公司內部諸多質量因素的過程控制，也要對公司外部關鍵質量因素有所控制，如對原料、輔料、包裝材料、儀器設備以及建筑材料的質量采取控制措施。所以，必須建立從原輔料供應商審計、原輔料購入、物料管理、生產過程質量監(jiān)控、原輔料及中間產品和成品的質量檢驗、中間產品和成品審核放行、產品售后質量跟蹤等全過程的質量監(jiān)控體系，自始至終確保產品質量。

5 要加強再驗證工作，進一步完善驗證的內容

由于新材料、新設備、新工藝的應用，企業(yè)對生產車間不僅要及時進行維修和改造，還要在工藝布局、公用工程、管道安裝、生產設備等方面按GMP 要求進行改造，并對改造后新的系統進行再驗證，否則，可能會出現缺陷。比如：空氣凈化方式不合適、直排系統過濾裝置安裝不合理、設施設備監(jiān)控手段不到位、企業(yè)隨意更改工藝布局或增加新設備造成交叉污染等。廠房設施凈化送風系統和純化水系統必須嚴格按照SOP 操作、清潔和維護保養(yǎng)，堅持做好運行記錄、日常監(jiān)控記錄和定期監(jiān)測記錄。按周期進行再驗證，對已老化或性能較差的設備設施及時更換，確保系統符合GMP 要求。以純化水系統為例：應加強硬件設施、運行管理及水質監(jiān)控3個方面的管理和維護保養(yǎng)。在硬件設施方面，必須對已老化或性能較差的設備設施及時更換，并保證儲水槽、管道的材質符合現行GMP 要求，管道安裝要有一定傾斜度，水循環(huán)管路中不允許存在盲管。在運行管理方面，應按操作SOP 嚴格操作，系統的運行記錄、水質數據的年度報告、紫外燈的使用時問和更換記錄、反滲透膜的消毒和反清洗記錄等應完整。在水質監(jiān)控方面，應加強對供水源的檢測及制定合理的監(jiān)測周期，制水系統水質在線監(jiān)控應及時、真實，貯水罐進水口和回水口及各個用水點的水質應按日常監(jiān)測周期進行檢測等。對出現的異常情況必須及時進行分析處理，進行再驗證。 當生產設備的性能、產品工藝、過程控制、質量指標等方面發(fā)生變化時應及時進行驗證和再驗證，設備清潔驗證按周期進行再驗證。驗證中數據和分析內容必須全部歸檔，建立驗證檔案，進一步完善驗證的內容。

6 要加強對文件和記錄的完善、修訂和規(guī)范執(zhí)行[3]

制藥企業(yè)實施GMP的目的是：生產出安全有效的高質量的藥品。要確保達到這個目的，就必須從實際出發(fā)，從生產、質量管理的文件入手，做到優(yōu)化管理。根據文件編制、修訂、審核與批準管理規(guī)程，進行編制和修訂文件。文件的制訂一定要切合企業(yè)的實際，對已改造更換的廠房設施、設備和新增的產品工藝等應制訂相應的操作文件，并按各類文件的修訂周期和實際情況，在限期內對文件及時修訂。標準類文件應與國家法定標準相一致。公司應由質量管理部牽頭，組織各部門的技術骨干組成文件編寫班子，負責制訂、修訂、審核和頒發(fā)文件，并按新編制的文件再次對員工進行培訓和考核，有效提高員工的業(yè)務素質，確保產品質量。

7 要健全質量保證體系

質量管理是企業(yè)實施GMP的核心部分，質量保證部劃分為QA 與QC 兩部分，QA 和QC 從不同的角度、采用不同的方法，對生產的全過程和與生產相關的活動進行有效的監(jiān)控。QA是質量管理的核心，負責制定原輔料、包裝材料、中間產品、成品的內控標準，對物料供應商的審計、物料的采購、驗收、貯存、保管、發(fā)放、使用、生產過程監(jiān)控、批生產記錄審核、中間產品、成品的審核放行、產品售后質量跟蹤等全過程進行質量監(jiān)控；QC 是QA的基礎，負責對原輔料、包裝材料、中間產品、成品的檢驗，并出具檢驗報告，從而使QA 和QC 形成一個有明確任務、職能、權限、互相協調、互助促進的有機整體，把質量管理從原來的單純檢驗工作，發(fā)展成為從物料采購開始，包括生產管理、質量管理直至成品銷售、售后服務的一整套質量管理網絡體系。同時，定期或不定期召開各級質量分析會，使各類問題得以及時解決。發(fā)現重大問題必須及時調查處理，并向上級藥品監(jiān)督管理部門報告。

8 要加強生產管理

加強對生產管理文件、產品工藝規(guī)程、產品批生產記錄、中間產品質量標準、崗位操作SOP 等文件的不斷完善、修訂工作，使其更符合生產實際。產品工藝規(guī)程是藥品生產過程中遵循的技術準則，是生產操作的主要依據。批生產記錄中規(guī)定了詳細的操作步驟和技術參數，并設有操作人員、復核人的檢查項目，對主要工序要求進行物料平衡計算，發(fā)現異常情況按偏差處理解決，建立批生產記錄審核規(guī)程，在每批生產完成后由質量管理部進行審核、放行成品。嚴格按照工藝處方稱量、配料、投料和生產，并有嚴格的雙人復核制度，生產操作開始前，按操作SOP 要求進行投料前的檢查，生產過程按批生產記錄中操作要點和崗位SOP 操作，生產中各崗位按生產管理規(guī)程進行管理。生產結束后按清潔、清場規(guī)程進行清場，清潔記錄、清場記錄等均須納入批生產記錄之中。生產過程中使用的物料及中間站的物料，嚴格執(zhí)行定置管理、狀態(tài)標志管理。生產過程中所使用設備、容器、儀器等，均須有與實際相符的生產狀態(tài)標志，標明生產工序、產品名稱、批號、操作人等，杜絕混藥、混批事故發(fā)生。生產過程中各種流轉物料，均須設有物料狀態(tài)標志和QA發(fā)放的物料檢驗狀態(tài)標志，明確標示出各物料所處的狀態(tài)。關鍵生產工序要設有質量控制點，要由生產人員填寫請驗單，QA 人員取樣，QC 人員進行中間產品、成品的檢驗，檢驗合格后由QA 放行，發(fā)放檢驗合格標志，方可向下一工序流轉。工藝用水要符合質量標準，并定期進行檢驗，檢驗要有記錄。生產記錄的填寫，要求操作工做到哪里寫到哪里，做到記錄及時、數據真實、字跡清晰。批生產記錄由質量管理部QA 審核整理歸檔，保存至藥品的有效期后1年，特殊藥品的批生產記錄須保存至藥品的有效期后5年。制定生產指令、批生產管理及控制規(guī)程、生產計劃的下達、生產指令的流轉、生產過程的管理、批生產記錄的管理、清場管理等，均應建立明確、規(guī)范的規(guī)程和相應的記錄。

9 要加強自檢

藥品生產企業(yè)應定期組織自檢，自檢應按預定的程序，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理等項目定期進行檢查，以證實與GMP 規(guī)范的一致性。自檢應有記錄，自檢完成后應形成自檢報告，內容包括自檢的結果、評價的結論以及改進措施和建議等，通過自檢促進企業(yè)不斷完善GMP 管理。

通過GMP 認證，對制藥企業(yè)來說不是最終目的。企業(yè)要使自己的產品質量達到國內或國際領先水平，要在激烈的市場競爭中立于不敗之地，應該把GMP認證工作作為質量管理工作的一個新的起點，對質量管理工作一定要長抓不懈。

沒有最好，只有更好，永遠是我們制藥企業(yè)追求的目標。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP 指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011,33.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP 指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011,45.

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].