段麗娟 綜述 本刊審校

抽動障礙(TD)是一種發(fā)病于兒童和青少年時(shí)期的慢性神經(jīng)精神疾病，臨床表現(xiàn)為不自主的、反復(fù)的、快速的一個(gè)或多部位運(yùn)動抽動和發(fā)聲抽動，并可伴發(fā)其他行為癥狀，如注意力不集中、強(qiáng)迫障礙、多動、自傷行為等。TD 的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，至今尚未完全明了，可能與遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、感染免疫因素、器質(zhì)性因素、藥源性因素等有關(guān)［1］，并且這些因素之間存在著復(fù)雜的聯(lián)系［2］。本文對近年來TD 的病因?qū)W研究現(xiàn)狀作一簡要綜述。

1 遺傳因素

抽動障礙具有明顯的遺傳傾向，目前普遍接受的TD 遺傳模式為常染色體顯性遺傳伴不完全顯性，是由多個(gè)微效基因控制的具有復(fù)雜性狀的多基因遺傳疾病［3］。許多學(xué)者認(rèn)為本病外顯率存在性別差異，男性外顯率接近100%，女性外顯率約為70%。家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，10～60%的抽動障礙患者存在陽性家族史，雙生子研究證實(shí)單卵雙生子的同病率為75～90%，異卵雙生子的同病率為8～23%［4］，寄養(yǎng)子研究發(fā)現(xiàn)其寄養(yǎng)親屬中抽動障礙的發(fā)病率顯著低于血緣家屬。研究結(jié)果提示由父系傳遞與母系傳遞的抽動障礙的臨床表現(xiàn)有差異:父系傳遞的抽動障礙更容易表現(xiàn)為注意力問題，而母系傳遞則更容易表現(xiàn)為復(fù)雜的運(yùn)動性抽動［5］;家系調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，在各種抽動障礙的親屬中，強(qiáng)迫癥、多動癥患病率明顯增高。黃頤等［4］對TD 進(jìn)行家系研究，提示TD 的垂直傳遞中可能存在遺傳印跡機(jī)制的作用。

2 神經(jīng)遞質(zhì)失衡

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TD 存在著中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡，多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的異常在本病的發(fā)病過程中起著重要作用，其中主要是與多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)等單胺類遞質(zhì)異常有關(guān):

2.1 多巴胺 近年來，較多研究支持多巴胺系統(tǒng)功能異常在抽動障礙中的作用，DA 由黑質(zhì)神經(jīng)元合成釋放，該神經(jīng)元投射到紋狀體，釋放的DA 分別與紋狀體內(nèi)神經(jīng)元上的D1受體和D2受體結(jié)合，最終使大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)興奮或去抑制。因此，DA 與抽動-穢語綜合征(TS)發(fā)病的關(guān)系，傾向于認(rèn)為基底節(jié)紋狀體的神經(jīng)突觸DA 活動過度及多巴胺受體超敏感。Muller-Vahl 等［6］通過SPECT 觀察多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合率，發(fā)現(xiàn)TS 患者明顯高于對照組，推測紋狀體DA 活動過度可能是由于多巴胺能神經(jīng)纖維末梢數(shù)目增多及過度支配的結(jié)果。Singer 等［7］通過注射苯丙胺后，用PET觀察紋狀體DA 的釋放，發(fā)現(xiàn)TS 患者殼核DA 釋放量明顯高于對照組，而在尾狀核區(qū)無明顯差異。高香草酸作為DA 的主要代謝產(chǎn)物也被認(rèn)為是判定DA 活性的主要指標(biāo)，有研究顯示TS 患兒的血漿和腦脊液中高香草酸較正常對照組明顯降低，且降低程度與癥狀嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。DA 遞質(zhì)及其受體對皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(CSTC)環(huán)路功能的影響起重要作用。DA 受體阻滯劑可通過降低DA 亢進(jìn)所致的錐體細(xì)胞過度活動而減輕抽動癥狀。

2.2 去甲腎上腺素 腦內(nèi)NE 合成的前體物質(zhì)與多巴胺一樣，以同樣的過程生成多巴胺后，在多巴胺β 羥化酶(DβH)作用下經(jīng)β 羥化反應(yīng)生成NE，NE 在苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下由活性蛋氨酸供給甲基合成腎上腺素。有研究認(rèn)為TD 與中樞NE 能系統(tǒng)功能的亢進(jìn)有關(guān)，其依據(jù)是應(yīng)激情況下抽動癥狀加重，腦脊液中NE 的代謝產(chǎn)物3-甲氨基-4-羥基苯乙二醇(MHPG)水平增高，降低中樞NE 能治療藥物苯胺咪唑啉對本病有治療效果［8］。

2.3 5-羥色胺 5-HT 的前體物質(zhì)是色氨酸，腦內(nèi)5-HT 由通過血腦屏障主動轉(zhuǎn)運(yùn)至腦的色氨酸形成。在生理情況下，5-HT 脫氨基代謝為5-羥吲哚醋酸。丙磺舒可以阻斷此代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)，故丙磺舒負(fù)載試驗(yàn)可以增加腦脊液中5-羥吲哚醋酸的濃度。進(jìn)行TS 患者丙磺舒試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)此濃度水平低于正常對照組。故推測TS 患兒存在5-HT 神經(jīng)元的缺陷或受體的高敏感性。基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域5-羥吲哚醋酸和色氨酸均下降。國外有報(bào)道TD 患兒應(yīng)用5-羥色胺的前身——L-5-羥色胺酸使患兒癥狀改善，間接證明TD 與5-HT 代謝有關(guān)。有證據(jù)顯示，納曲酮能減輕TS 患者的抽動和注意缺陷障礙。5-HT假說依據(jù)是Tourette 綜合征患者5-HT 功能低下。而5-HT 再攝取抑制劑對40%的Tourette 綜合征患者有效，Tourette 綜合征與強(qiáng)迫癥可能在病因方面存在聯(lián)系［9］。

2.4 其他 有報(bào)道，由于腦內(nèi)的γ-氨基丁酸(GABA)的抑制功能降低，以致發(fā)生抽動。近年來對內(nèi)啡肽的研究認(rèn)為，內(nèi)啡肽在抽動-穢語綜合癥發(fā)病機(jī)制中具有重要影響，但有關(guān)神經(jīng)生化的改變，尚有待深入研究。

3 感染免疫因素

近年來鏈球菌感染引起了國內(nèi)外學(xué)者的極大關(guān)注。許多報(bào)道顯示，上呼吸道感染、咽痛、發(fā)熱或扁桃體炎后，抽動出現(xiàn)或加重。許多研究顯示A 族β-溶血性鏈球菌(GAS)感染與TD 或強(qiáng)迫癥的發(fā)病在時(shí)序上相關(guān)。部分學(xué)者認(rèn)為TD 是由于GAS 感染引發(fā)的自身免疫疾病，并將之稱為鏈球菌感染關(guān)聯(lián)的兒童自身免疫神經(jīng)精神障礙(PANDAS)，且癥狀的嚴(yán)重程度與抗溶血性鏈球菌(ASO)抗體的滴度高低有關(guān)，PANDAS 可能的機(jī)制為GAS 作用于易感個(gè)體，并產(chǎn)生抗體，在基底節(jié)部位產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)后，從而出現(xiàn)相應(yīng)的抽動癥狀。但是目前對此還存在爭議［10］。

TD 與自身免疫之間的機(jī)制還不清楚，有些學(xué)者觀察TD 患者有明顯的免疫功能的異常，主要是細(xì)胞免疫功能的紊亂，部分TD 患兒主要是T 淋巴細(xì)胞亞群和Ig 指標(biāo)的降低，治療后隨癥狀好轉(zhuǎn)提高和恢復(fù)正常，提示TD 患兒發(fā)病可能與免疫功能狀態(tài)有某種關(guān)系，故認(rèn)為TD 患者的發(fā)病與細(xì)胞免疫功能低下有關(guān)［11］。TD 患者的免疫機(jī)制異常可能與抗鏈球菌蛋白抗體與神經(jīng)系統(tǒng)的交叉反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在TD 患者血清中抗鏈球菌溶血素抗體滴度水平和抗基底節(jié)神經(jīng)元抗體(ABGA)陽性率明顯高于健康對照組，并且還發(fā)現(xiàn)其他抗神經(jīng)性抗體的存在［12］。由于自身免疫反應(yīng)是涉及許多基因的復(fù)雜過程，目前對其與TD 發(fā)病的具體機(jī)制還不清楚，有關(guān)研究顯示，并非所有TD 患兒均存在增高的抗GAS 抗體及ABGA，提示GAS 感染可能只是一種誘發(fā)疾病的環(huán)境因素，而遺傳易感性可能是GAS 感染后發(fā)生相關(guān)自身免疫性疾病的基礎(chǔ)，鏈球菌感染相關(guān)的兒童神經(jīng)紊亂自身免疫反應(yīng)可能為TD 的一個(gè)臨床亞型。關(guān)于PANDAS 病因?qū)W的解釋，迄今尚存爭論，需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

除了鏈球菌之外，另一研究發(fā)現(xiàn)，TS 患者血清中抗肺炎支原體抗體滴度明顯高于正常人群。此外，Krause 等［13］發(fā)現(xiàn)，TS 患者血清中抗沙眼衣原體和弓形蟲的IgG/IgA 抗體滴度顯著高于對照人群，病原微生物感染或由感染后引起自身免疫失衡是否是TS 的致病因素之一，尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4 器質(zhì)性因素

許多研究證明本病屬于器質(zhì)性疾病。國內(nèi)一項(xiàng)對成人TD 患者基底核核團(tuán)體積的研究發(fā)現(xiàn)，基底核區(qū)總體積明顯減小，尾狀核和殼核體積也有一定程度減小。證實(shí)了基底核和紋狀體異常與TS 之間存在一定關(guān)系，提示皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路參與了TD 的發(fā)病過程，而以往也有研究表明CSTC 環(huán)路異常是TD 的病理生理基礎(chǔ)。對抽動障礙患者的神經(jīng)影像研究提示，抽動障礙可能涉及的腦形態(tài)代謝改變，包括基底節(jié)、腦皮質(zhì)、中腦的聯(lián)系功能障礙等。Peterson 等［14］在最近的研究中報(bào)道，TS 患者的基底節(jié)容積存在異常，而Wang 等［15］的研究結(jié)果顯示，成年人TS 患者的基底神經(jīng)節(jié)及丘腦的容積和形狀與正常對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Marsh 等［16］的研究結(jié)果顯示，正常對照組腹側(cè)、中間額前皮質(zhì)的活動逐漸減弱，TS 患者組隨年齡的增長這些區(qū)域則無明顯變化。最近研究發(fā)現(xiàn)TD 患者額葉、枕葉皮質(zhì)特別是感覺運(yùn)動皮質(zhì)變?。?7］。抽動障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究大多支持該病是由于基底神經(jīng)節(jié)和前額皮質(zhì)發(fā)育異常所致，而對其腦結(jié)構(gòu)、功能以及發(fā)育的異常報(bào)道卻不一致，這也提示我們，抽動障礙患者腦區(qū)功能活動異常在不同發(fā)育時(shí)段差異可能不同［17］。有關(guān)TD 注意力方面的研究也證實(shí)TD 存在額葉、紋狀體循環(huán)通路的結(jié)構(gòu)異常，并且證實(shí)結(jié)構(gòu)和通路的損傷越廣，導(dǎo)致的注意系統(tǒng)的損害越大。還有一種說法認(rèn)為TS 行為運(yùn)動的異常與杏仁核-紋狀體通路障礙有關(guān)，不自主發(fā)聲可能是與扣帶回基底節(jié)及腦干不規(guī)律放電有關(guān)。相關(guān)研究證實(shí)TD 患者腦電圖(EEG)檢查可有異常，異常率達(dá)到12.5～66%，表現(xiàn)為高波幅慢波，棘波、棘慢綜合波等;動態(tài)腦電圖(AEEG)異常率可達(dá)50%，但其表現(xiàn)為非特異性，誘發(fā)電位中無顯著意義的改變，故無診斷價(jià)值;少數(shù)病例頭顱CT 異常，神經(jīng)系統(tǒng)軟體征較多見。文獻(xiàn)較集中地反映了額葉紋狀體環(huán)路及相關(guān)結(jié)構(gòu)異常，然而目前許多研究結(jié)果不一致，加上結(jié)構(gòu)測量特異性較差，也不能直接反映腦的功能狀況，需要新的研究手段。有研究表明患者雙側(cè)基層節(jié)，額葉皮質(zhì)和顳葉的葡萄糖代謝率較正常兒童明顯升高。但上述理論不是抽動障礙的特異性改變，如癲病等也有類似的表現(xiàn)，他們之間是否存在共同解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有待進(jìn)一步研究。

5 其 他

長期不恰當(dāng)或大劑量地應(yīng)用抗精神病藥物或中樞興奮劑(氯氮平、利他林、卡馬西平等)可能導(dǎo)致抽動障礙，微量元素鉛中毒，鋅或鐵缺乏也可能與抽動障礙有關(guān)［18］。飲食因素可能在TD 病因?qū)W中所起的作用不大，但是對TD 病癥的嚴(yán)重程度有影響，含有咖啡因、咖啡堿、精制糖、甜味劑成分的食品和飲料的攝入與TD 的病情惡化之間存在著正相關(guān)關(guān)系，這種現(xiàn)象可能與這些食物中的成分經(jīng)消化吸收后，與多巴胺能系統(tǒng)的相互作用有關(guān)［19］。

綜上所述，抽動障礙的病因十分復(fù)雜，目前的研究還尚未闡明其具體機(jī)制。普遍認(rèn)為遺傳因素、生物因素和社會心理因素等共同參與TD 的發(fā)生，且各發(fā)病因素之間相互作用。隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及更高效疾病基因定位方法的飛速發(fā)展，隨著感染免疫因素及社會心理因素的深入研究和逐漸闡明，抽動障礙的病因及發(fā)病機(jī)理的研究將更加全面深入，這必將大大提高未來抽動障礙的臨床診斷、治療和預(yù)后水平。

1 Pringsheim T，Davenport WJ，Lang A.Tics［J］.curr Opin Neu-rol，2003，16(4):523～527.

2 Stem JS.Tourette＇s and tics［J］.Curr Paediatr，2006，16(7):459～463.

3 Keen-kim D，F(xiàn)reimer NB.Genetics and epidemiology of Tourette Syndrome［J］.J Child Neurol，2006，21(8):665～671.

4 黃頤，郭蘭婷，劉協(xié)和，等.抽動障礙的家系研究［J］.中華精神科雜志，2001，34(3):157～159.

5 邵蓓，金嶸.抽動障礙的遺傳家系的研究［J］.中華神經(jīng)科雜志，2004，37(1):51.

6 Müller-vahl K，Dodel I，Müller N，et al.Health-related quality of life in patients with Gilles de la Tourette＇s syndrome［J］.Mov Disord，2010，25(3):309～314.

7 Singer HS，Giuliano J，et al.Elevated intrasynaptic dopamine release in Torurette＇s syndrome msasured by PET［J］.Am J Psychiatry，2002，159(8):1329～1336.

8 Katon WJ.Clinical practice.Panic disorder［J］.N Engl J Med，2006，354(22):2360～2367.

9 Debes NM，Hjalgrim H，Skov L.Clinical aspects of Tourette syndrome［J］.Ugeskr Laeger，2008，170(35):2701～2703.

10 Hoekstra PJ，kallenberg CG，Korf J，et al.Is Torurette＇s syndrome an autoimmmue disease［J］.Mol Psychiatry，2002，7(5):437～445.

11 陳會，鐘佑泉，何志旭，等.鏈球菌感染相關(guān)的自身免疫反應(yīng)與兒童抽動障礙的臨床血清學(xué)研究［J］.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志，2009，5(2):38～41.

12 Singer HS，Loiselle CR，lee 0，et al.Anti-basal ganglia antibodies in PANDAS［J］.Mov Disord，2004，19(4):406～415.

13 Krause D，Matz J，Weidinger E，et al.Association between maternal intracellucar infectious agents and Tourette＇s syndrome［J］.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2010，260(4):359～363.

14 Peterson BS，Choi HA，Hao X，et al.Morphologic features of the amygdara and hippocampus in children and adults with Tourette syndrome［J］.Arch Gen Psychiatry，2007，64(11):1281～1291.

15 Wang L，Lee DY，Bailey E，et al.Validity of large-deformation high dimensional brain mapping of the basal ganglia in adults with Tourette syndrome［J］.Psychiatry，Res，2007，154(2):181～190.

16 Marsh R，Zhu H，Wang Z，et al.A developmental fMRI study of self-regulatory control in Tourette＇s syndrome［J］.Am J Psychiatry，2007，164(6):955～966.

17 Comelio-Nieto JO.The neurobiology of Tourette syndrome［J］.Rev Neurol，2008，46(1):21～23.

18 游誠，鐘燕，丁大為，等.短暫性抽動障礙與血鉛水平關(guān)系的探討［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，18(2):311～314.

19 Muller-vahl KR，Buddensiek N，Geomelas M，et al.The influence of different food and drink on tics in Tourette syndrome［J］.Acta Paediatr，2008，97(4):442～446.