陳筱云

抗菌藥物聯(lián)合使用合理，往往可以提高抗感染療效，減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，有時(shí)可以減輕不良反應(yīng)。本文綜述了β-內(nèi)酰胺類與氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論依據(jù)及臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類藥物聯(lián)合用藥的理論依據(jù)及意義

β-內(nèi)酰胺類抗生素殺菌作用主要是與細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜上的靶位蛋白即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)相結(jié)合，PBPs是細(xì)菌經(jīng)細(xì)胞壁合成過程中不可缺少的蛋白質(zhì)，因此使細(xì)菌不能維持正常形態(tài)和正常分裂繁殖最后溶菌死亡［1］。氟喹諾酮類藥物主要是通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，阻斷了細(xì)菌DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，導(dǎo)致DNA合成受阻，從而達(dá)到殺滅細(xì)菌的作用。對(duì)于革蘭氏陰性細(xì)菌來說主要是通過抑制DNA螺旋酶起到抑制感染的作用;對(duì)于革蘭陽性細(xì)菌，主要是通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶起到抑制感染的作用，氟喹諾酮類藥物對(duì)于靜止期和活躍期的細(xì)菌均具有殺滅作用［2］。這兩類藥物抗菌機(jī)制不同，分別作用于細(xì)菌DNA螺旋酶和細(xì)菌的細(xì)胞壁，達(dá)到多靶點(diǎn)協(xié)同殺菌的目的，從而提高抗菌活性，同時(shí)也能減少耐藥菌的產(chǎn)生。

2 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類藥物抗感染的臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期 COPD是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)［3］。引起COPD急性加重的最常見原因是支氣管感染，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌以及肺炎克雷伯菌是COPD急性加重期最常見病原菌。COPD診治指南(2007修訂版)推薦對(duì)COPD住院患者應(yīng)用抗生素的有β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等，并建議Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)COPD急性加重有銅綠假單孢菌感染等危險(xiǎn)因素時(shí)可使用第三代頭孢菌素或聯(lián)用氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗生素。氟喹諾酮類藥物具有很好的組織滲透能力和殺菌作用，而且比氨基糖苷類的毒性作用少，常選擇氟喹諾酮類與B-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。研究表明，單獨(dú)應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦作為經(jīng)驗(yàn)性初始治療AECOPD有效率為65.8%，單獨(dú)應(yīng)用左氧氟沙星有效率為63.9%，哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星有效率為94.7%，且不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)［4］。由此可見，在AECOPD初始治療中聯(lián)合應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦及左氧氟沙星，療效良好且可減少耐藥菌的產(chǎn)生。

2.2 社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的治療 肺炎是常見的急性呼吸道感染性疾病，其中CAP占90%以上，且為老年患者，合并癥多，合理選擇抗菌藥物，迅速有效的控制感染是治療的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)顯示［5］左氧氟沙星與頭孢曲松聯(lián)合應(yīng)用治療CAP有效率為95%，顯著高于單用頭孢曲松組60%的有效率，且治療中無嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)可作為CAP經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的選擇。研究表明，采用哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星作為治療SCAP的起始用藥，可有效殺滅金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、需氧G一桿菌及銅綠假單胞菌、肺炎支原體等常見SCAP的致病菌。

2.3 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的治療 近年來，由于三代頭孢菌素在我國臨床上廣泛應(yīng)用，造成細(xì)菌耐藥菌株，尤其是產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌不斷增多，使得醫(yī)院獲得性肺炎的治療越來越困難。醫(yī)院獲得性肺炎是住院患者致殘和死亡的主要原因之一，VAP是醫(yī)院獲得性肺炎中最嚴(yán)重的類型，是機(jī)械通氣治療的常見并發(fā)癥和導(dǎo)致死亡的重要原因。孫陟中等［6］等研究表明左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦治療VAP的總有效率達(dá)到75.5%，細(xì)菌清除率為76.4%，取得了滿意的效果，且費(fèi)用適中，患者易于接受。是治療VAP有效的、理想的抗菌藥物，值得作為經(jīng)驗(yàn)性治療藥物在臨床推廣。

2.4 銅綠假單胞菌感染的治療 銅綠假單胞菌感染須遵循下列原則［7］:①直接應(yīng)用強(qiáng)有力的抗生素，減少不合適的經(jīng)驗(yàn)性抗生素的單用，防止引發(fā)耐藥。②降階梯治療，一旦有藥敏報(bào)告，應(yīng)選用最強(qiáng)有力的的抗生素，注意療程，嚴(yán)防二重感染發(fā)生。③聯(lián)合用藥是防止產(chǎn)生耐藥的有益措施。楊啟文等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在治療多重耐藥性銅綠假單胞菌的體外聯(lián)合抑菌效應(yīng)中，環(huán)丙沙星與4種β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合主要為相加作用，與頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合，相加作用發(fā)生率分別為 74.29%、57.14%、74.29%、57.14%。而協(xié)同效應(yīng)發(fā)生率由大到小依次為環(huán)丙沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦(31.43%)、亞胺培南(25.71%，)、頭孢他啶(20%)、美羅培南(14.29%)。未發(fā)現(xiàn)拮抗現(xiàn)象。因此環(huán)丙沙星與與內(nèi)酰胺類聯(lián)合對(duì)抗多重耐藥銅綠假單胞菌為較好的選擇。

2.5 肝硬化并自發(fā)細(xì)菌性腹膜炎(SBP)的治療 SBP是指在沒有明確腹腔內(nèi)感染灶存在的條件下，原本無菌的腹腔積液發(fā)生的感染，是失代償期肝硬化患者最常見最具特征性的嚴(yán)重并發(fā)癥。SBP致病菌以腸道細(xì)菌多見，主要是革蘭氏陰性桿菌以大腸桿菌居多，少數(shù)腸道陽性球菌。故治療上應(yīng)選擇針對(duì)革蘭氏陰性桿菌的抗生素，選用的抗生素應(yīng)有較廣的抗菌作用和較高的腹水藥物濃度。選擇了加酶抑制劑的三代頭孢聯(lián)合三代喹諾酮抗生素抗感染治療，由于擴(kuò)大了抗菌譜，其治療SBP的總有效率達(dá)到了才88.7%，取得了滿意的療效［9］。數(shù)據(jù)顯示［10］，單用頭孢曲松治療 SBP的有效率為68.57%，而頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星有效率則為89.19%，聯(lián)合用藥療效明顯優(yōu)于單用。

2.6 幽門螺旋桿菌感染的治療 大量研究證明幽門螺旋桿菌與慢性胃炎，特別是慢性活動(dòng)性胃炎及消化性潰瘍有密切的相關(guān)性。國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國是HP感染較高的國家，根據(jù)我國1990～2002a 66項(xiàng)HP流行病學(xué)調(diào)查資料［11］，對(duì)我國自然人群包括21個(gè)省份52個(gè)地區(qū)，以血清學(xué)檢測HP-IgG抗體方法計(jì)，HP感染率調(diào)查結(jié)果顯示HP感染率從34.52% 到80.55%，多數(shù)地區(qū)人群感染率在50%左右，平均感染率為58.07%。隨著臨床廣泛應(yīng)用，HP對(duì)對(duì)克拉霉素的耐藥率高達(dá)40%，對(duì)甲硝唑的耐藥率超過40%，部分地區(qū)甚至高達(dá)80%。左氧氟沙星聯(lián)合阿莫西林、質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法Hp根除率89.5%，與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的82.9%相比，均達(dá)到較理想水平，兩組潰瘍愈合率也相當(dāng)(96.8%與93.6%)，但Hp(-)組愈合率明顯高于Hp未根除組。不良反應(yīng)發(fā)生率，含左氧氟沙星三聯(lián)療法藥物副作用反應(yīng)低，患者耐受程度高［12］。兩種藥物的聯(lián)合使用可以使得幽門螺桿菌的防耐藥變異濃度保持一個(gè)較高值，可以有效實(shí)現(xiàn)限制耐藥突變株的選擇富集。阿莫西林及左氧氟沙星聯(lián)合用藥可以有效使得幽門螺桿菌的突變選擇變窄，有效減少幽門螺桿菌繼發(fā)性耐藥的發(fā)生［13］。

內(nèi)酰胺類抗菌藥物與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可擴(kuò)大抗菌譜、降低耐藥性，特別對(duì)于下呼吸道感染及多重耐藥菌的感染。但氟喹諾酮類與第三代頭孢菌素的配伍禁忌常有報(bào)道:頭孢哌酮鈉與環(huán)丙沙星存在配伍禁忌，頭孢哌酮鈉與氧氟沙星存在配伍禁忌，現(xiàn)已證明頭孢他啶與環(huán)丙沙星也存在配伍禁忌，因此臨床中使用應(yīng)密切注意觀察。

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