李秀玉，王曉靜，腰向穎，胡 蓉，李 涵，姬廣輝

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)惡性腫瘤患者1 000萬(wàn)以上，其中30%～60%的患者伴有不同程度的疼痛，晚期患者疼痛發(fā)生率甚至高達(dá)90%。癌痛是惡性腫瘤的主要并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響著癌癥患者的生存質(zhì)量，甚至成為患者求醫(yī)的主要原因之一[1]，因此癌痛控制被并列為WHO癌癥治療的4項(xiàng)重點(diǎn)規(guī)劃之一。近年來(lái)，許多研究報(bào)道了疼痛與抑郁之間的相關(guān)性，證實(shí)抑郁對(duì)疼痛的產(chǎn)生及疼痛的頻率、持續(xù)時(shí)間、程度均具有很大影響[2]。惡性腫瘤共病抑郁障礙者疼痛發(fā)生率高，疼痛程度重，并對(duì)腫瘤的總體預(yù)后產(chǎn)生不良影響，因此識(shí)別和治療伴發(fā)疼痛腫瘤患者的抑郁障礙，已成為臨床醫(yī)生面臨的迫切任務(wù)之一。

1 癌性疼痛與抑郁的關(guān)系

癌性疼痛的常見(jiàn)原因:包括腫瘤壓迫、神經(jīng)浸潤(rùn)、骨轉(zhuǎn)移，長(zhǎng)春新堿、紫杉醇等化療藥物相關(guān)的疼痛，放療及手術(shù)引發(fā)的疼痛等。癌性疼痛多呈持續(xù)性，大致分為兩種:一種為局部性，可定位;另一種則為彌漫型，疼痛部位不清。疼痛不僅限制患者的行動(dòng)，影響其食欲和睡眠，而且往往造成其巨大的心理壓力，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。

國(guó)外對(duì)1 721例惡性腫瘤患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60%的患者有疼痛癥狀[3]。國(guó)內(nèi)鄒建軍等[4]對(duì) 236 例經(jīng)病理確診的癌癥患者調(diào)查顯示，疼痛的發(fā)生率為65.3%，抑郁的發(fā)生率為34.3%。一方面，相對(duì)于無(wú)疼痛者，有疼痛者焦慮、抑郁障礙發(fā)生率明顯增高[5]。如高文斌等[6]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，560例惡性腫瘤患者中264例伴發(fā)抑郁，發(fā)生率47.14%(264/560)，而同組患者主訴疼痛者抑郁癥狀的發(fā)生率高達(dá)72.92%(140/192)，無(wú)疼痛者抑郁發(fā)生率為33.70%(124/368)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。抑郁的發(fā)生及其程度與疼痛的有無(wú)、疼痛的分級(jí)呈正相關(guān)，疼痛是惡性腫瘤患者產(chǎn)生抑郁的重要原因之一[7]。另一方面，有抑郁情緒者較無(wú)抑郁情緒者疼痛癥狀的發(fā)生率明顯增高[8]。如方建群等[9]研究，67例惡性腫瘤住院患者中，Zung焦慮自評(píng)量表(self-rating ansiety scale，SAS)及Zung抑郁自評(píng)量表(setf-rating depression scale，SDS)評(píng)分疼痛組顯著高于非疼痛組(P＜0.05)。以上研究提示，在惡性腫瘤患者中，疼痛與抑郁具有某種內(nèi)在聯(lián)系，慢性疼痛和焦慮抑郁通過(guò)反復(fù)的惡性循環(huán)相互影響和促進(jìn)[10]。

Ressel[11]及 Merskey 等[12]較早報(bào)道了癌癥患者中疼痛與抑郁的相關(guān)性。疼痛是一種主觀體驗(yàn)，在痛感的傳遞中，大腦、脊髓和外周神經(jīng)等系統(tǒng)發(fā)揮各自的作用，最終由大腦感受到疼痛。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的兩種單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)在疼痛信號(hào)的加工處理和疼痛的調(diào)節(jié)中扮演著重要角色。這兩種物質(zhì)的功能狀態(tài)決定了一個(gè)人對(duì)疼痛的感覺(jué)，即5-HT和(或)NE功能低下時(shí)，疼痛閾值下降，甚至“放大”疼痛。而抑郁癥的相關(guān)研究顯示，其主要病理改變表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，突出表現(xiàn)為中樞單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)尤其是5-HT和NE的功能低下。目前臨床應(yīng)用的主要抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)等均是通過(guò)不同的途徑加強(qiáng)5-HT和NE的功能而發(fā)揮抗抑郁治療的效果。這樣就在疼痛和抑郁癥之間建立了聯(lián)系——中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT和NE的功能失調(diào)在導(dǎo)致抑郁癥的同時(shí)，也造成了大腦對(duì)疼痛信號(hào)的敏感性增加，最終導(dǎo)致患者“痛”苦不堪。

2 癌性疼痛的抗抑郁治療

自1972抗抑郁藥用于鎮(zhèn)痛至今已有40年的歷史[12]，抗抑郁藥不僅可以有效處理癌癥患者的焦慮、抑郁及失眠等精神癥狀，還可以作為癌痛的輔助治療用于癌痛三階梯治療的任何一個(gè)階段。既往所用抗抑郁藥以三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥如阿米替林、多塞平、丙咪嗪等為多，臨床證據(jù)亦較充分，但該類(lèi)藥物不良反應(yīng)較大，合并用藥有安全隱患，因此逐漸被新型抗抑郁藥所取代。新型抗抑郁藥主要有SSRI(氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭)、SNRI(文拉法辛、度洛西汀及米那普倫)、NaSSA(米塔扎平)、褪黑素受體激動(dòng)和5-HT2C受體拮抗劑(阿戈美拉汀)等。已有臨床研究證實(shí)SSRI、SNRI、NaSSA不僅能改善癌癥患者的抑郁焦慮情緒，且對(duì)疼痛包括癌性疼痛有良好的鎮(zhèn)痛作用。

錢(qián)屹崟等[13]對(duì)60例經(jīng)病理確診的中晚期癌癥伴疼痛患者(預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月)分為兩組，30例加用氟西汀(20～60 mg，1/d)治療，6周后疼痛緩解率顯著好于30例未加用氟西汀者(83.30%與60.00%比較，P＜0.05)，且治療后SAS與SDS評(píng)分顯著下降(P＜0.05)。顯示氟西汀用于腫瘤治療可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，提高生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，依從性好。骨轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤常見(jiàn)的晚期并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為不同程度的骨疼痛、神經(jīng)壓迫癥狀、病理性骨折等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。一項(xiàng)對(duì)92例骨轉(zhuǎn)移癌的臨床治療研究顯示[14]，48例放療聯(lián)合抗抑郁藥物(氟西汀20 mg，1/d)治療，6周后止痛有效率顯著好于44例未聯(lián)用組(93.75%與77.27%比較，P＜0.05)，生存質(zhì)量亦顯著好于未聯(lián)用組(P＜0.05)。文獻(xiàn)的作者認(rèn)為，伴有明顯疼痛的骨轉(zhuǎn)移癌患者多伴有抑郁癥狀，給予抗抑郁藥物聯(lián)合放療即可有效地緩解疼痛，又可明顯減輕抑郁焦慮情緒，可全面提高生存質(zhì)量。舍曲林不僅可以緩解2型糖尿病痛性神經(jīng)病變的抑郁癥狀，而且可以緩解患者疼痛[15];帕羅西汀對(duì)多種慢性疼痛如頭痛、軀體形式疼痛障礙、原發(fā)性纖維肌痛綜合征、治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等有效[16]。雙通道抗抑郁藥通過(guò)抑制5-HT及NE的再攝取可同時(shí)增加突觸間隙該兩種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，相對(duì)單通道藥物有起效快、作用強(qiáng)的特點(diǎn)。2002年一項(xiàng)15例(完成試驗(yàn)13例)為期10周的文拉法辛(37.5～75.0 mg/d)治療癌癥疼痛的研究結(jié)果證實(shí)其鎮(zhèn)痛有效[17];一項(xiàng)71例(其中32例伴有骨轉(zhuǎn)移)伴有中重度疼痛和抑郁癥狀的惡性腫瘤患者為期28 d的研究顯示，文拉法辛膠囊聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片能有效地控制癌痛，緩解抑郁癥狀，改善免疫功能，提高患者生存質(zhì)量[18]。文拉法辛為雙通道抗抑郁藥，但只有在高劑量(＞150 mg/d時(shí))才發(fā)揮雙通道作用，小劑量時(shí)僅對(duì)5-HT能系統(tǒng)起作用[19]。雙通道藥物中度洛西汀為平衡高效的5-TH和NE再攝取抑制劑，小劑量時(shí)即發(fā)揮雙通道作用，治療疼痛效果比SSRI好。一些隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)充分證實(shí)了度洛西汀對(duì)非癌性神經(jīng)病理性疼痛的療效。研究發(fā)現(xiàn)[20]，度洛西汀對(duì)持續(xù)性疼痛和病理性疼痛動(dòng)物模型有良好的療效，而且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能影響較小。臨床試驗(yàn)證明，度洛西汀有明顯的不依賴抗抑郁效果的直接鎮(zhèn)痛作用，對(duì)抑郁癥、糖尿病性周?chē)窠?jīng)病痛和纖維肌痛綜合征使用度洛西汀后的患者癥狀改善程度進(jìn)行路徑分析(path analysis)，發(fā)現(xiàn)度洛西汀的鎮(zhèn)痛效果中分別有50%、90%、80%是直接作用[21]。度洛西汀用于治療癌癥伴發(fā)的抑郁障礙顯示了良好的效果，療效與氟西汀、舍曲林、帕羅西汀相當(dāng)，但起效更快[22-25]、效果更好。度洛西汀的推薦劑量為60 mg/d，120 mg/d可能更有效。有報(bào)道大劑量度洛西汀(100 mg/d)治愈不明原因大腿慢性(2年以上)疼痛2例[11]。

米塔扎平是NE和特異性5-HT能抗抑郁藥，可同時(shí)增加NE和5-HT的釋放，使突觸間隙中兩種遞質(zhì)的濃度增高而達(dá)到抗抑郁抗焦慮作用。米塔扎平的獨(dú)特性在于對(duì)突觸后膜5-HT受體的作用具有選擇性，在增強(qiáng)5-HT1受體介導(dǎo)的5-HT能神經(jīng)元傳導(dǎo)的同時(shí)，可同時(shí)阻斷5-HT2、5-HT3受體，從而避免了SSRI及SNRI類(lèi)藥物激動(dòng)5-HT2、5-HT3受體常見(jiàn)的激越、不安、性功能障礙以及惡心、嘔吐、頭痛等，并且可改善睡眠及食欲，對(duì)伴發(fā)失眠及厭食者有獨(dú)特的益處。另外，米塔扎平與組胺受體的親和力較強(qiáng)，該作用可使胃排空時(shí)間縮短，對(duì)癌癥患者常見(jiàn)的胃部飽脹、消化不良等癥狀有治療作用。米塔扎平代謝機(jī)制獨(dú)特，與其他藥物合用時(shí)相互作用少，此點(diǎn)對(duì)需要多種藥物治療的惡性腫瘤患者可提高合并用藥的安全性。總之，米塔扎平具有起效快、作用好、合并用藥安全的優(yōu)點(diǎn)。米塔扎平的治療劑量為15～30 mg，每晚1次口服，首次服藥后可出現(xiàn)嗜睡、頭暈、乏力等作用，個(gè)體差異較大，多數(shù)3～7 d后上述癥狀明顯減輕直至消失。老年人應(yīng)提防半夜起床時(shí)摔倒(防摔)，臥床和減少運(yùn)動(dòng)可以減少頭暈，小劑量(7.5～15 mg)開(kāi)始服用可以減輕頭暈反應(yīng)。

另外，NE和多巴胺(dopamine，DA)再攝取抑制劑(norepinephrine land dopamine reuptake inhibitor，NDRI)代表藥物安非他酮可通過(guò)抑制NE和DA的再攝取，提高其在突觸間隙的濃度起到鎮(zhèn)痛作用。安非他酮緩釋劑治療神經(jīng)病理性疼痛的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示(起始劑量為150 mg/d，1周后300 mg/d)，第2周疼痛顯著減輕，第3周至6周持續(xù)減輕，患者生存質(zhì)量也得到顯著改善。安非他酮對(duì)非癌性神經(jīng)性疼痛的療效確切，但缺乏對(duì)癌性神經(jīng)病理性疼痛的研究。

世界疼痛大會(huì)將疼痛視為四大生命體征之后的第五大生命體征，疼痛不僅對(duì)軀體造成損傷，而且會(huì)給患者造成巨大的心理壓力。疼痛本身可導(dǎo)致抑郁，而抑郁者約半數(shù)以上伴有疼痛[26]。對(duì)腫瘤患者而言，腫瘤—疼痛—抑郁，循環(huán)而往復(fù)，無(wú)疑是雪上加霜。實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)，抑郁與疼痛包括癌性疼痛之間關(guān)系密切，抗抑郁藥可以上調(diào)患者的疼痛閾值和情感體驗(yàn)，還可以通過(guò)影響NE、5-HT及阿片類(lèi)受體等從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[27]。與抑郁障礙相關(guān)的基因檢測(cè)有助于揭示其分子遺傳學(xué)機(jī)制，為未來(lái)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐提供基礎(chǔ)[28]。自20世紀(jì)80年代“氯西汀”問(wèn)世以來(lái)，抗抑郁治療的理論研究和臨床實(shí)踐有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。如何將抑郁障礙研究的成果運(yùn)用于腫瘤的臨床實(shí)踐，及時(shí)識(shí)別癌性疼痛患者的抑郁障礙，給予恰當(dāng)?shù)目挂钟糁委?，增?qiáng)腫瘤患者鎮(zhèn)痛藥物的效果，提高其生存質(zhì)量，有重要臨床意義。

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