邊華東，崔 濤，黃龍江，滕大為

（青島科技大學化工學院，山東 青島266042）

四氫萘酮類化合物是一類重要的中間體，廣泛用于醫(yī)藥、化工、新材料和高分子領(lǐng)域，如四氫萘酮是合成抗抑郁藥舍曲林的重要前體［1，2］，6－甲氧基－1－萘酮是合成計劃生育藥物18－甲基炔諾酮和左炔諾孕酮等甾體藥物的重要中間體，氮雜萘酮是新材料和高分子領(lǐng)域的重要中間體［3，4］。作為四氫萘酮類化合物的一種，6－碘－1－四氫萘酮是合成選擇性5－HT6受體拮抗劑的重要中間體［5，6］，該拮抗劑具有潛在的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)如帕金森癥等疾病的作用。

有關(guān)6－碘－1－四氫萘酮的合成國外報道［7，8］可由6－氨基－1－四氫萘酮經(jīng)桑德邁爾反應(yīng)制備得到，但目前尚無大量商品可售。6－碘－1－四氫萘酮的合成路線可分為以下幾類：（1）6－甲氧基－1－四氫萘酮經(jīng)氫溴酸水解后得6－羥基－1－四氫萘酮，然后經(jīng)烷基化－Smiles重排－水解反應(yīng)制備［9，10］，總收率只有30%，該方法不適合大量制備；（2）楊彥輝等［11］以苯甲?；釣樵?，經(jīng)混酸硝化后，催化氫化還原硝基后乙?；Ｗo，再還原羰基后進行傅克?；P(guān)環(huán)得6－乙酰氨基－1－四氫萘酮，該路線總收率只有15%，而且混酸硝化產(chǎn)生大量廢酸。因此，開發(fā)一條原料價廉易得、產(chǎn)率高的合成路線十分必要。

作者以價廉易得的四氫萘（Ⅰ）為原料，與乙酰氯進行傅克酰基化反應(yīng)得到6－乙?；臍漭粒á颍?，Ⅱ與鹽酸羥胺反應(yīng)得到肟（Ⅲ），Ⅲ經(jīng)貝克曼重排得到6－乙酰氨基四氫萘（Ⅳ），Ⅳ經(jīng)氧化得到6－乙酰氨基－1－四氫萘酮（Ⅴ），Ⅴ水解后直接進行桑德邁爾反應(yīng)得到目標產(chǎn)物6－碘－1－四氫萘酮（Ⅵ），該路線原料易得、操作容易，適合大量制備。合成路線見圖1。

圖1 目標化合物的合成路線Fig．1 The synthetic route of target compound

1 實驗

1．1 試劑與儀器

四氫萘等試劑均為分析純。

WRS21B型數(shù)字熔點儀（溫度計未校正）；AV500型核磁共振儀（CDCl3或DMSO－d6為溶劑，TMS為內(nèi)標）。

1．2 合成

1．2．1 6－乙酰基四氫萘（Ⅱ）的合成

在干燥的三口圓底燒瓶中加入300mL硝基苯和135g（0．99mol）三氯化鋁，攪拌并冰浴冷卻至5℃，在該溫度下依次緩慢滴加123g（0．93mol）四氫萘、93．5g（1．1mol）乙酰氯，然后自然升至室溫，并在室溫下攪拌反應(yīng)10h，TLC監(jiān)測至原料完全消失；將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水混合物中，共沸蒸餾回收硝基苯，殘留物加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，干燥后得紅色油狀物即化合物Ⅱ152g，產(chǎn)率94%。所得產(chǎn)品直接用于下一步。

1．2．2 肟（Ⅲ）的合成

將152g（0．87mol）化合物Ⅱ、120g（1．72mol）鹽酸羥胺、500mL乙醇和500mL水投入到2L的圓底燒瓶中，攪拌下慢慢加入182．3g（1．72mol）碳酸鈉，然后緩慢加熱至回流并在回流溫度下反應(yīng)4h，TLC檢測至原料完全消失；反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去乙醇后冷卻至5℃，析出大量固體，抽濾、干燥后得粗品，粗品在石油醚中重結(jié)晶，得白色化合物Ⅲ148g，收率90%。1HNMR （DMSO－d6，500MHz），δ：1．75（m，4H），2．11（s，3H），2．71（m，4H），7．04 （d，1H），7．32（d，1H），7．35（d，1H），11．05（br s，1H）。

1．2．3 6－乙酰氨基四氫萘（Ⅳ）的合成

在圓底燒瓶中加入70g（0．37mol）化合物Ⅲ和100mL醋酐，攪拌下緩慢加入100mL溴化氫的醋酸溶液，然后室溫下攪拌反應(yīng)2h，TLC檢測至原料完全消失；將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水混合物中析出固體，過濾干燥得粗品，粗品在石油醚－乙酸乙酯中重結(jié)晶，得化 合 物 Ⅳ65g，收 率 93%。1HNMR （CDCl3，500 MHz），δ：7．18～7．25（m，2H，H－1，NH），7．15 （dd，J＝8．2Hz，2．1Hz，1H，H－3），7．00 （d，J＝8．2Hz，1H，H－4），2．69～2．77 （m，4H，2×CH2），2．15 （s，3H，CH3），1．74～1．80（m，4H，2×CH2）。

1．2．4 6－乙酰氨基－1－四氫萘酮（Ⅴ）的合成

在圓底燒瓶中加入121g（0．64mol）化合物Ⅳ、236mL醋酸和12．5mL醋酐，冷卻至10℃，緩慢加入預(yù)先配好的三氧化鉻－醋酸溶液（67．5g三氧化鉻溶于50mL水和200mL醋酸中），滴加過程中保持反應(yīng)液溫度低于10℃，然后在室溫下反應(yīng)12h，TLC檢測至原料完全消失；硅藻土過濾，濾液濃縮后加入乙酸乙酯，水洗，碳酸氫鈉溶液洗滌后干燥，蒸去乙酸乙酯，所得固體在石油醚－乙酸乙酯中重結(jié)晶，得化合物Ⅴ110g，收率84．6%。1HNMR （500MHz，CDCl3），δ：2．09～2．16（m，2H），2．22 （s，3H），2．59～2．67（m，2H），2．95（t，J＝6．1Hz，2H），7．21（dd，J＝8．3Hz，2．1Hz，1H），7．42（br．s．，1H），7．70（br．s．，1H），8．00（d，J＝8．3Hz，1H）。

1．2．5 6－碘－1－四氫萘酮（Ⅵ）的合成

在圓底燒瓶中加入100g（0．49mol）化合物Ⅴ和500mL 20%硫酸，加熱至90℃反應(yīng)45min，反應(yīng)液呈紅色，TLC檢測至原料完全消失；冷卻至室溫，析出6－氨基－1－四氫萘酮硫酸鹽，過濾，向濾餅中加入200mL水和200mL醋酸，冷卻至0℃，在此溫度下滴加亞硝酸鈉溶液（69g亞硝酸鈉溶于300mL水），約30min滴完，將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下慢慢倒入事先冷卻的碘化鉀水溶液中（期間析出大量碘），加入乙酸乙酯，乙酸乙酯相經(jīng)硫代硫酸鈉溶液洗滌，干燥，所得粗品在石油醚－乙酸乙酯中重結(jié)晶，得化合物Ⅵ120g，收率90%，總收率60%，熔點：74～76℃。1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：2．13（m，2H），2．64（t，2H，J＝6．3Hz），2．92（t，2H，J＝6．0Hz），7．66（d，1H，J＝8．0Hz），7．67（s，1H），7．72（d，1H，J＝8．0Hz）。

2 結(jié)果與討論

2．1 貝克曼重排反應(yīng)條件的選擇

貝克曼重排是肟在酸性催化劑的作用下重排成取代酰胺的反應(yīng)，酸催化條件下，肟羥基容易變成易離去的基團，利于N－O鍵斷裂。

貝克曼重排常用的催化劑有以下幾類：礦物酸、有機酸、Lewis酸等。該重排反應(yīng)中，溶劑既起到反應(yīng)介質(zhì)的作用，也起到催化劑的作用。在極性質(zhì)子性溶劑中，如果用質(zhì)子酸催化，可能使肟發(fā)生異構(gòu)化，重排后得到兩種酰胺的混合物，如圖2所示。

圖2 兩種酰胺的混合物Fig．2 The mixture of two amides

以三氯化鋁等Lewis酸作催化劑時，反應(yīng)效果不好，收率低，酸催化劑不能回收。實驗選擇溴化氫為催化劑、醋酸和醋酐為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)2h即可得到產(chǎn)物，收率高，后處理簡便。

2．2 氧化反應(yīng)條件的選擇

氧化反應(yīng)是本合成路線中的關(guān)鍵反應(yīng)，由于氧化過程中可能產(chǎn)生氧化副產(chǎn)物（圖3），所以氧化反應(yīng)過程中需要選擇合適的氧化劑及溶劑，減少副產(chǎn)物的生成。

將芐位亞甲基氧化成相應(yīng)的酮，常用的氧化劑是鉻的氧化物或鉻酸鹽，主要有Collins試劑、PDC或PCC等。經(jīng)過多次實驗，選擇三氧化鉻－醋酐作氧化劑，反應(yīng)在低溫下酸性介質(zhì)醋酸中進行，所得產(chǎn)物收率最高，達到了84．6%。

圖3 氧化反應(yīng)的副產(chǎn)物Fig．3 The by－product of the oxidation reaction

3 結(jié)論

以價廉易得的四氫萘為原料，經(jīng)乙酰化、羰基的肟化、貝克曼重排、三氧化鉻氧化和桑德邁爾反應(yīng)等5步反應(yīng)制備了6－碘－1－四氫萘酮，反應(yīng)總收率60%。該工藝路線所選原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、后處理簡便、總收率較高，是合成6－碘－1－四氫萘酮的理想路線。

［1］文熙，胡惟孝，楊忠愚．抗抑郁藥舍曲林的合成進展［J］．合成化學，2003，11（5）：391－398．

［2］何寶庫，劉勇?。挂钟羲幬稃}酸舍曲林的合成研究進展［J］．四川化工，2009，12（4）：17－21．

［3］王錦艷，蹇錫高．含二氮雜萘酮結(jié)構(gòu)全芳香雜環(huán)聚合物的研究進展［J］．高分子通報，2011，（9）：22－34．

［4］高曄，蹇錫高．含二氮雜萘酮和萘結(jié)構(gòu)聚芳醚酮的研究［J］．高分子材料科學與工程，2001，17（3）：160－162．

［5］Ralph N H，Russel S S，David B R，et al．Highly potent，non－basic 5－HT6ligands．Site mutagenesis evidence for a second binding mode at 5－HT6for antagonism［J］．Biological ＆ Medicinal Chemistry Letters，2010，20（11）：3436－3440．

［6］Murineddu G，Ruiu S，Mussinu J M．Tricyclic pyrazoles．Part 2：Synthesis and biological evaluation of novel 4，5－dihydro－1 H－benzo［g］indazole－based ligands for cannabinoid receptors［J］．Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry，2005，13（9）：3309－3320．

［7］Harris I R，Kress J M，Rephe D B．Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof［P］．WO 2007／147 762，2007－12－27．

［8］Harris I R，Kress J M，Rephe D B．Tetralin and indane derivatives and uses thereof［P］．WO 2007／147 771，2007－12－27．

［9］Cui L Q，Dong Z L，Liu K，et al．Design，synthesis，structure，and dehydrogenation reactivity of a water－soluble o－iodoxybenzoic acid derivative bearing a trimethylammonium group［J］．Organic Letters，2011，13（24）：6488－6491．

［10］Mizuno M，Yamano M．A new practical one－pot conversion of phenols to anilines［J］．Organic Letters，2005，7（17）：3629－3631．

［11］楊彥輝，王慶河，熊緒瓊，等．6－乙酰氨基－1，2，3，4－四氫－1－萘酮的合成［J］．中國新藥雜志，2005，14（2）：177－178．