沙文彬，黃文華

（天津大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系，天津300072）

酰胺鍵廣泛存在于天然和人工合成的化合物中。20種α－氨基酸之間利用酰胺鍵組裝形成了生命的基石——蛋白質(zhì)與多肽。在很多天然或人工合成的藥物分子中，酰胺鍵是重要的連接片段。2011年，對(duì)三大國際制藥公司研發(fā)化合物的抽樣統(tǒng)計(jì)表明，其中54%存在酰胺鍵［1］。在一些廣泛使用的合成材料（如尼龍）中，酰胺鍵也扮演著不可替代的角色。通過酰胺的還原來制備胺類化合物也是有機(jī)合成中常見的一種轉(zhuǎn)化［2］。因此酰胺鍵的形成無論在生命活動(dòng)，還是在實(shí)驗(yàn)室制備和工業(yè)生產(chǎn)中都是十分常見的反應(yīng)與過程。

目前，普遍采用的酰胺合成方法是：羧酸首先在活化試劑的作用下形成活潑中間體，如活潑酯、酰鹵和酸酐等；然后該中間體再對(duì)胺進(jìn)行?；?。數(shù)以百計(jì)的此類活化試劑已經(jīng)被開發(fā)出來，如碳二亞胺類、有機(jī)膦類、活潑酯類等［3，4］。雖然這些活化試劑在酰胺的制備中得到了廣泛應(yīng)用，但它們的使用存在著如下的缺點(diǎn)：（1）這些活化試劑以及反應(yīng)中添加的堿等，都要使用化學(xué)計(jì)量的，有時(shí)甚至是大為過量的；而酰化反應(yīng)完成后，它們都轉(zhuǎn)變成了無用的副產(chǎn)物，這與當(dāng)今提倡的“原子經(jīng)濟(jì)性”原則相違背。（2）這些活化試劑以及它們產(chǎn)生的副產(chǎn)物往往是高毒的，給酰胺的制備和應(yīng)用帶來很多困難。（3）很多活化試劑都是昂貴的。（4）這些活化試劑產(chǎn)生的副產(chǎn)物與酰胺的分離，有時(shí)是困難而繁瑣的。上述這些缺點(diǎn)均與“綠色化學(xué)”的理念不相符［5］，尤其是在大規(guī)模制備酰胺產(chǎn)物時(shí)，這些缺點(diǎn)就更加突出。因而就不難理解2007年“避免采用低原子經(jīng)濟(jì)性的試劑合成酰胺”被評(píng)選為制藥工業(yè)中的一項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)［6］。此外，對(duì)一些反應(yīng)活性很差（如位阻很大）的底物，往往要采用劇烈的反應(yīng)試劑（如將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯）或者需要改變合成策略，從羧酸和胺以外的底物出發(fā)來形成酰胺［7］。因此，尋找并開發(fā)高效、綠色和經(jīng)濟(jì)的酰胺鍵構(gòu)建方法是合成化學(xué)中亟待解決的問題［8］。硼化合物催化的直接酰胺化反應(yīng)正是其中研究較多、前景最為誘人的一種方法。

作者在此對(duì)硼化合物催化的直接酰胺化反應(yīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并按照硼化合物催化劑的類型進(jìn)行了分類。

1 直接酰胺化反應(yīng)

不添加活化試劑，而利用羧酸和胺的直接縮合來形成酰胺（即直接酰胺化反應(yīng)），可以避免使用活化試劑帶來的諸多缺陷，是合成酰胺的理想途徑。羧酸與胺是普遍而易得的底物，直接酰胺化反應(yīng)的副產(chǎn)物只有水，而無其它廢棄物。但是羧酸與胺混合時(shí)會(huì)形成羧酸銨鹽，阻礙了酰胺的形成［9］（圖1）。雖然對(duì)于直接酰胺化反應(yīng)，很早就有一些報(bào)道［10，11］，但均需要長(zhǎng)時(shí)間的高溫（＞160℃）加熱，且反應(yīng)只適用于某些特定的羧酸或胺，使其未能推廣成為普遍采用的酰胺合成方法。

近年來出現(xiàn)的一系列催化劑可以使直接酰胺化反應(yīng)的條件變得較為溫和，并能拓展到一般酰胺鍵的形成上。這些催化劑包括過渡金屬化合物［12］、非金屬氧化物［13］和硼化合物等，其中硼化合物是最有潛力的一類催化劑。硼化合物作為化學(xué)計(jì)量的試劑，參與促進(jìn)酰胺鍵的形成很早就有報(bào)道［14，15］。而硼化合物催化的直接酰胺化反應(yīng)，雖然在早期專利中有所報(bào)道，但其方法僅局限于合成特殊類型的酰胺化合物，并未引起關(guān)注［16］。自1996年Ishihara等報(bào)道取代的苯硼酸可以催化一般的羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)后，硼化合物催化的直接酰胺化反應(yīng)領(lǐng)域才開始受到研究者的普遍關(guān)注。

圖1 羧酸與胺直接縮合形成酰胺Fig．1 Amide from direct condensation between carboxylic acid and amine

2 硼化合物催化的直接酰胺化反應(yīng)

催化劑Ⅰ可以從1－溴－3，4，5－三氟苯出發(fā)，先制成Grignard試劑，再與硼酸三甲酯反應(yīng)，進(jìn)而水解得到。

催化劑Ⅰ可以催化一系列羧酸與胺的直接酰胺化反應(yīng)，對(duì)于反應(yīng)性較差的底物（如苯甲酸、苯胺）以及位阻很大的1－金剛烷甲酸，以高沸點(diǎn)（165℃）的均三甲苯代替甲苯（沸點(diǎn)111℃）作為共沸溶劑可以得到更滿意的結(jié)果。催化劑Ⅰ的反應(yīng)機(jī)理如圖3所示［18］。

圖3 催化劑Ⅰ的可能反應(yīng)機(jī)理Fig．3 Proposed catalytic principle for catalyst I

2．1 芳基硼酸作為催化劑

芳基硼酸（Arylboronic acid）具有特異的反應(yīng)活性、穩(wěn)定性、易得性和低毒性，是Suzuki偶聯(lián)、Chan－Lam偶聯(lián)反應(yīng)的重要底物，廣泛應(yīng)用于催化反應(yīng)、藥物、小分子識(shí)別等領(lǐng)域［17］。

2．1．1 含氟取代基的芳基硼酸催化劑

Ishihara等［18，19］發(fā)現(xiàn)，在甲苯共沸脫水條件下，間位與對(duì)位帶有吸電子基的苯硼酸可以很好地催化直接酰胺化反應(yīng)，其中3，4，5－三氟苯硼酸（Ⅰ）的催化活性最高（圖2）。

圖2 苯環(huán)上取代基對(duì)催化活性的影響Fig．2 Effect of substituents on catalytic activity

一般情況下，芳基硼酸（其中含有一定量的芳基硼酸酐）與羧酸反應(yīng)可以生成單酰氧基硼酸（Ⅱ）（可視作羧酸與芳基硼酸的混合酸酐）。化合物Ⅱ中的分子內(nèi)氫鍵和缺電子的硼可以活化羧基碳，有利于胺的親核進(jìn)攻。

催化劑Ⅰ也可用于尼龍66和其它聚酰胺的合成。例如，以摩爾分?jǐn)?shù)為10%的化合物Ⅰ作為催化劑，己二酸與己二胺在間甲酚與鄰二甲苯的混合溶劑（體積比1∶4）中回流脫水20h，可以得到數(shù)均分子量（Mn）和質(zhì)均分子量（MW）分別為4690和22 400的尼龍66［20］。

2．1．2 可以重復(fù)利用的芳基硼酸催化劑

在催化劑Ⅰ的基礎(chǔ)上，研究者又開發(fā)了一些可以重復(fù)利用的直接酰胺化催化劑，如圖4所示。

含有全氟代烴基的催化劑Ⅲ在氟二相體系中可以很好地催化直接酰胺化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，通過氟相和普通有機(jī)相的分離，可以使氟相中的催化劑Ⅲ得到完全回收和再利用［21］。

正離子芳基硼酸（Ⅳ）可以在苯甲醚、乙腈和N－甲基吡咯烷酮（NMP）等極性溶劑中使用，解決了催化劑Ⅰ無法適用于極性溶劑的缺陷。利用離子液體1－乙基－3－甲基咪唑三氟甲磺酸鹽（［emim］［OTf］）與甲苯的二相體系可以實(shí)現(xiàn)催化劑Ⅳ的重復(fù)利用［22］。

圖4 可重復(fù)利用的芳基硼酸催化劑Fig．4 Reusable arylboronic acid catalysts

與聚苯乙烯結(jié)合的催化劑Ⅴ在甲苯中反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)簡(jiǎn)單過濾、洗滌就可以重復(fù)利用，其中Ⅴc重復(fù)利用10次后，其催化活性無明顯下降［22］。

2．1．3 氨基硼酸類催化劑

Georgiou等［23］研究了氨基硼酸類化合物對(duì)直接酰胺化反應(yīng)的催化活性。以沸點(diǎn)較低（85℃）的氟苯作為共沸溶劑，在無催化劑的條件下，苯甲酸與芐胺或4－苯基丁胺在氟苯中除水回流并不能生成相應(yīng)的酰胺；而以自行合成的氨基硼酸Ⅵ（圖5）可以有效地催化酰胺的生成，氮原子上位阻更大的Ⅵa的活性較Ⅵb要高，且二者活性都高于催化劑Ⅰ［24］。

圖5 氨基硼酸類催化劑Fig．5 Aminoboronic acid catalysts

Arnold等［25］考察了苯環(huán)上不同取代基對(duì)催化活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，催化活性的順序是Ⅷ＞Ⅵa＞ⅦaⅦb，即當(dāng)硼原子的對(duì)位引入吸電子基時(shí)催化活性會(huì)增強(qiáng)；而當(dāng)Ⅵa中硼的另一個(gè)鄰位也被取代時(shí)，催化活性會(huì)下降，尤其是鄰位引入供電子基時(shí)催化活性會(huì)大大減弱。

2008年，Arnold等［26］報(bào)道了第一例不對(duì)稱的直接酰胺化反應(yīng)。外消旋的α－甲基芐胺與非手性的羧酸在基于二茂鐵的手性氨基硼酸Ⅸ的催化下，選擇性地得到一種對(duì)映體過量的手性酰胺（圖6）。雖然，對(duì)映體的選擇性還不高，但這是第一次通過動(dòng)力學(xué)拆分外消旋胺來實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱酰胺化，意義重大。

圖6 催化劑Ⅸ催化的不對(duì)稱直接酰胺化反應(yīng)Fig．6 Asymmetric direct amidation catalyzed by catalystⅨ

2．1．4 鄰碘代芳基硼酸類催化劑

Al－Zoubi［27］等通過對(duì)45種芳基硼酸的篩選，發(fā)現(xiàn)鄰鹵代苯硼酸在以二氯甲烷為溶劑、4分子篩為吸水劑的條件下，室溫下就可以很好地催化羧酸與胺的直接縮合。其中尤以鄰碘苯硼酸（Ⅹ）的催化活性最好，且這些鄰鹵代苯硼酸的活性順序是I＞Br＞Cl＞F（圖7）。而當(dāng)硼的另一個(gè)鄰位也被鹵素取代時(shí)，催化活性會(huì)明顯下降，這一結(jié)果與Whiting等對(duì)氨基硼酸催化劑Ⅵa苯環(huán)上取代基效應(yīng)的研究結(jié)果類似。

圖7 鄰鹵代苯硼酸催化活性的比較Fig．7 Comparison of catalytic activity for ortho－h(huán)alophenylboronic acids

最近，Gernigon等［28］在催化劑Ⅹ的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，以提高催化活性。首先，參照催化劑Ⅹ，在鄰鹵代苯硼酸的苯環(huán)上引入吸電子基，以提升催化活性，制備了含氟的催化劑Ⅺ，但催化劑Ⅺ的活性反而低于催化劑Ⅹ；隨后Gernigon等又合成了帶有供電子基的催化劑Ⅻ，但其催化活性與催化劑Ⅹ相比也未能提高（圖8）。

圖8 吸電子與供電子取代基對(duì)催化劑Ⅹ催化活性的影響Fig．8 Effect of electron－withdraw／－given substituent on catalytic activity of catalystⅩ

通過比較催化劑Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ，發(fā)現(xiàn)在碘原子上保持較高的電子密度、同時(shí)不讓硼原子上電子密度過高，可能會(huì)提高催化劑的活性。由此合成了碘的對(duì)位帶有供電子取代基的催化劑ⅩⅢ（2－碘－5－甲氧基苯硼酸）和ⅩⅣ。研究發(fā)現(xiàn)它們與鄰碘苯硼酸催化劑Ⅹ相比，催化活性有了顯著提升，其中催化劑ⅩⅢ的活性最高。但若在催化劑ⅩⅢ上再引入吸電子基后，催化活性反而下降（圖9）。

圖10 催化劑Ⅹ與ⅩⅢ的可能催化機(jī)理Fig．10 Proposed catalytic principle for catalystⅩand catalystⅩⅢ

圖9 碘的對(duì)位有供電子基的苯硼酸與催化劑Ⅹ的催化活性比較Fig．9 Activity comparison between arylboronic acids with electron－given groups parato iodine and catalystⅩ

計(jì)算化學(xué)研究表明，鄰鹵代苯硼酸對(duì)直接酰胺化反應(yīng)顯著的催化活性是由于其中的鹵原子作為氫鍵供體，穩(wěn)定了反應(yīng)過渡態(tài)；且碘參與形成氫鍵的能力要強(qiáng)于其它鹵素原子［29］。催化劑Ⅹ和ⅩⅢ相比，ⅩⅢ中碘原子上電子密度更高，使其形成的I－H更強(qiáng)，從而其參與的過渡態(tài)的能量較催化劑Ⅹ更低，因而其催化活性更高（圖10）。

2．2 硼酸作為催化劑

硼酸（Boric acid）是一種廉價(jià)易得、性質(zhì)穩(wěn)定、環(huán)境友好的物質(zhì)，近年來作為有機(jī)反應(yīng)的催化劑引起了研究者的普遍興趣［30，31］。Tang［32］報(bào)道了硼酸催化直接酰胺化反應(yīng)。在摩爾分?jǐn)?shù)為1%的硼酸催化下，4－苯基丁酸和芐胺在甲苯中回流分水16h，經(jīng)簡(jiǎn)單后處理可得到收率91%的N－芐基－4－苯基丁酰胺。反應(yīng)機(jī)理可能是：硼酸與羧酸先形成如化合物Ⅱ的混合酸酐，再與胺反應(yīng)得到酰胺，并重新生成硼酸。

硼酸作為直接酰胺化反應(yīng)的催化劑，用于制備一些結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的藥物活性成分（API）時(shí)，用量要提高到10%（摩爾分?jǐn)?shù)）（圖11）［33］。

圖11 以硼酸為催化劑合成藥物活性成分（API）Fig．11 Preparation of API catalyzed by boric acid

在此過程中醇羥基并不受影響，無需保護(hù)，且底物中的手性中心也不受影響。因此，硼酸催化的直接酰胺化反應(yīng)為酰胺的制備，尤其是工業(yè)上大規(guī)模制備酰胺化合物，提供了一條成本低廉、過程簡(jiǎn)便的途徑。

此外，羧酸與鄰苯二胺在硼酸的催化下先形成?；虚g體ⅩⅤ，再縮合環(huán)化，生成2－取代的苯并咪唑類化合物（圖12）。

圖12 硼酸催化的2－取代苯并咪唑化合物的合成Fig．12 Synthesis of 2－substituted benzimidazoles catalyzed by boric acid

傳統(tǒng)上此類化合物的合成都需要在強(qiáng)酸性或高溫（約200℃）條件下進(jìn)行，因此，硼酸催化的縮合環(huán)化為此類化合物的制備提供了一條溫和的方法，尤其適用于對(duì)酸性條件敏感的底物［34］。

2．3 其它硼化合物作為催化劑

Maki等［35］合成了基于四氯代鄰苯二酚的催化劑ⅩⅥa和ⅩⅥb。ⅩⅥa對(duì)一些大位阻的羧酸（如叔丁基甲酸、1－金剛烷甲酸等）顯示出很好的催化活性（圖13）。

圖13 基于四氯代鄰苯二酚的催化劑ⅩⅥFig．13 CatalystⅩⅥ based on tetrachlorocatechol

ⅩⅥb可以通過四氯代鄰苯二酚和硼酸在直接酰胺化反應(yīng)前現(xiàn)場(chǎng)制備。對(duì)于芳基硼酸類催化劑，往往制備上較為困難，限制了其應(yīng)用，但ⅩⅥb制備十分簡(jiǎn)便，且可以替代四氯代鄰苯二酚的二酚、二醇和二酸的結(jié)構(gòu)非常多，應(yīng)用前景廣闊。

此外，在早期的專利中還報(bào)道了其它硼化合物，如偏硼酸（HBO2）、氧化硼（B2O3）、三氟化硼－乙醚絡(luò)合物等也具有與硼酸相似的催化直接酰胺化反應(yīng)的能力［16］。但是這些硼化合物對(duì)一般酰胺鍵形成的催化作用還有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語

從最初需要在回流條件下起作用的催化劑Ⅰ，到在室溫下就可以方便使用的催化劑Ⅹ和ⅩⅢ，硼化合物催化的直接酰胺化為酰胺的合成提供了全新途徑。該途徑具有原子經(jīng)濟(jì)、過程簡(jiǎn)便和成本低廉的特點(diǎn)，其中硼酸催化劑已可以應(yīng)用到酰胺化合物的工業(yè)化大規(guī)模制備中。但對(duì)于更廣范圍的應(yīng)用，還需要研究者進(jìn)一步提升這些催化劑的活性，拓寬其適用的底物范圍，并使反應(yīng)條件變得更加溫和；同時(shí)還需要對(duì)此類反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行深入的研究，以便能更好地指導(dǎo)催化劑的設(shè)計(jì)與優(yōu)化。相信在不遠(yuǎn)的未來，硼化合物催化的直接酰胺化能夠成為實(shí)驗(yàn)室與工業(yè)上都廣泛采用的綠色、高效、簡(jiǎn)便的酰胺合成方法。

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