劉式威劉政華呂霞梁軍田慶華劉志剛

(1.解放軍211醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，150080；2.解放軍65426部隊(duì)醫(yī)院，150087)

急性腦梗死以溶栓治療[1]效果最佳，但溶栓治療對(duì)發(fā)病時(shí)間、醫(yī)療條件、梗死類型以及病人身體狀況等有很高要求。許多病人因?yàn)榉N種原因不能進(jìn)行溶栓治療[2]。對(duì)這部分病人，如何在現(xiàn)有的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，尋求更有效、更簡(jiǎn)便的治療方法，成為神經(jīng)科醫(yī)生不斷追求的目標(biāo)。

EPO是由腎臟和胚胎肝臟產(chǎn)生的一種能促進(jìn)紅細(xì)胞生成的細(xì)胞因子。在臨床上廣泛應(yīng)用rhEPO治療多種原因所致的貧血，并取得了很好的效果。最近，由于其對(duì)神經(jīng)組織的保護(hù)功能引起了臨床和科研的極大興趣，成為諸多學(xué)者的研究熱點(diǎn)[3]。本文作者前期利用EBA、fibrinogen作為觀測(cè)指標(biāo)，從分子水平研究rhEPO對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障的影響[4]，表明rhEPO對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障及腦組織具有保護(hù)作用，為臨床應(yīng)用rhEPO治療急性腦梗死提供理論支持。

本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合rhEPO治療急性腦梗死，觀察臨床療效，為臨床更好地治療急性腦梗死提供資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本資料男23例，女17例；年齡47～70歲，均符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，出血性腦梗死及有嚴(yán)重心肝腎功能損害者，嚴(yán)重高血壓、血液病或出血傾向者均不能入選。發(fā)病時(shí)間均在72 h之內(nèi)，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)。按隨機(jī)原則分為rhEPO組和對(duì)照組各20例，兩組患者的年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、梗死面積、既往史、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分等指標(biāo)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組僅給予常規(guī)治療：血栓通500 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，1次/d靜脈滴注活血化瘀、改善循環(huán)；依達(dá)拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉注射液150 mL，1次/d靜脈滴注抗自由基、腦保護(hù)；低分子肝素鈉0.4 mL，2次/d皮下注射抗凝；拜阿司匹林100 mg，每晚1次口服抗血小板聚集，依病情適當(dāng)給予控制血壓、血糖及對(duì)癥治療。rhEPO組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用rhEPO(華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20000026)，3000 IU/次，皮下注射，2次/周。兩組均14 d為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 NIHSS評(píng)分 主要采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)作為一種評(píng)價(jià)卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的量表，目前已得到廣泛認(rèn)可及應(yīng)用。通過(guò)NIHSS評(píng)分可預(yù)測(cè)急性卒中患者的功能恢復(fù)情況，其分值越低表示治療療效越好。

1.3.2 BI指數(shù)評(píng)分 日常生活活動(dòng)能力評(píng)定采用BI指數(shù)評(píng)分，BI評(píng)分是評(píng)價(jià)“能力”，包括10個(gè)與自我照顧和活動(dòng)方面有關(guān)的評(píng)價(jià)。BI量表的基本分?jǐn)?shù)為100分，分?jǐn)?shù)越低，表明依賴性越明顯。BI量表經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，具有良好的信度、效度及敏感度，能夠全面、客觀地反映中、重度卒中患者的日常生活能力，可以作為卒中患者殘疾程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.3.3 FMA總分評(píng)定 肢體運(yùn)動(dòng)功能采用FMA總分評(píng)定，F(xiàn)MA評(píng)價(jià)法是國(guó)際上最早出現(xiàn)的腦卒中運(yùn)動(dòng)功能定量評(píng)定量表，也是應(yīng)用最廣泛的量表，具有較高的有效性和可靠性，分?jǐn)?shù)越高，表明肢體運(yùn)動(dòng)功能越好。

1.3.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1995年全國(guó)第四屆腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議制定的中國(guó)腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)，可正常工作及操持家務(wù)；顯效：NIHSS評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)，主要癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，部分生活自理；好轉(zhuǎn)：NIHSS評(píng)分減少18%～45%，肢體肌力提高1級(jí)或失語(yǔ)、偏癱癥狀稍好轉(zhuǎn)；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少＜18%，肢癱失語(yǔ)等無(wú)好轉(zhuǎn)，生活完全不能自理；惡化：功能缺損評(píng)分增加或死亡。所有患者治療前后查血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功、肝功、血糖、血壓，以了解治療的副作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組間各項(xiàng)指標(biāo)比較用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)及FMA總分評(píng)定 治療前兩組NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)及FMA總分評(píng)分相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療14 d后再次評(píng)定兩組BI指數(shù)及FMA總分評(píng)分均有所提高及NIHSS評(píng)分明顯降低，但rhEPO組患者提高幅度更大，結(jié)果上看rhEPO組較對(duì)照組療效好，經(jīng)t檢驗(yàn)兩組差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，表1)。

2.2 兩組療效比較 rhEPO組基本痊愈4例，顯效10例，好轉(zhuǎn)4例，無(wú)效1例，惡化1例，總有效率90.0%；對(duì)照組基本痊愈2例，顯效8例，好轉(zhuǎn)6例，無(wú)效2例，惡化2例，總有效率80.0%。兩組比較有顯著差異性，rhEPO組總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01，表2)。

2.3 安全性評(píng)價(jià) rhEPO組在治療前及治療第14天查血常規(guī)、血糖、肝腎功能、血壓無(wú)明顯變化，患者在治療過(guò)程中未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、皮下及內(nèi)臟出血等不良反應(yīng)。

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)定結(jié)果比較(±s)

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)定結(jié)果比較(±s)

注：治療后rhEPO組與對(duì)照組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，★P＜0.01

NIHSS FMA BI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后rhEPO組 8.25±1.745.35±3.09★ 20.55±9.5135.10±5.34★ 39.3±2.97567.6±3.844★對(duì)照組 8.30±0.116.35±2.7620.50±10.4429.35±14.3139.5±2.89249.1±2.731組別

表2 兩組治療2周后臨床療效比較[n(%)]

3 討論

隨著社會(huì)的進(jìn)步，生活水平的提高，生活節(jié)奏的加快，腦血管病發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)。特別是腦梗死成為僅次于癌癥和心肌梗死的重大致死性疾病。急性腦梗死以溶栓治療效果最佳，但溶栓治療對(duì)發(fā)病時(shí)間、醫(yī)療條件、梗死類型以及病人身體狀況等有很高要求。許多病人因?yàn)榉N種原因不能進(jìn)行溶栓治療。對(duì)這部分病人，如何在現(xiàn)有的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，尋求更有效、更簡(jiǎn)便的治療方法，成為神經(jīng)科醫(yī)生不斷追求的目標(biāo)。

EPO是由腎臟和胚胎肝臟產(chǎn)生的一種能促進(jìn)紅細(xì)胞生成的細(xì)胞因子。在臨床上廣泛應(yīng)用rhEPO治療多種原因所致的貧血，并取得了很好的效果。近年的研究發(fā)現(xiàn)[5]rhEPO對(duì)腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能包括抗谷氨酸興奮毒性、調(diào)節(jié)NO的合成、抗氧化作用、抗炎作用、抗神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)神經(jīng)元再生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用等。朱靈等[6]的研究表明，在急性缺血性損傷時(shí)，腦部可產(chǎn)生內(nèi)源性的EPO，但內(nèi)源性EPO的神經(jīng)保護(hù)作用明顯不足，可能與腦缺血時(shí)新合成EPO的潛伏期太長(zhǎng)，以致不能及時(shí)有效的發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)[7]，大劑量外源性EPO可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在動(dòng)物腦缺血模型的研究中，腦室內(nèi)注射rhEPO，可使缺血損傷的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡明顯減少，并明顯降低腦梗死范圍[8]。腹腔注射rhEPO可以明顯減小大鼠腦梗死的面積[9]。最近報(bào)道[10]，rhEPO鼻腔給藥對(duì)大鼠局灶性腦缺血具有保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)為臨床治療腦缺血疾病解決了給藥途徑問(wèn)題。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，國(guó)內(nèi)外學(xué)者亦做了一些臨床研究，證實(shí)靜脈給予促紅細(xì)胞生成素治療腦梗死患者安全、有效[11-13]。

本文作者前期利用EBA、fibrinogen作為觀測(cè)指標(biāo)，從分子水平研究rhEPO對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障的影響，表明rhEPO對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障及腦組織具有保護(hù)作用，為臨床應(yīng)用rhEPO治療急性腦梗死提供理論支持。

本研究結(jié)果顯示：治療前兩組NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)及FMA總分評(píng)分相近，差異無(wú)顯著性。治療14 d后再次評(píng)定兩組BI指數(shù)及FMA總分評(píng)分均有所提高及NIHSS評(píng)分明顯降低，但rhEPO組患者提高幅度更大，結(jié)果上看rhEPO組較對(duì)照組療效好，兩組差異有顯著性?？傆行蕆hEPO組為90.0%，對(duì)照組為80.0%，兩組差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果證實(shí)聯(lián)合rhEPO治療急性腦梗死，比單純常規(guī)治療療效好，而且短期應(yīng)用無(wú)引起血壓升高、血栓形成等副作用。rhEPO有望為急性腦梗死的臨床治療提供新的治療手段，有較好的臨床應(yīng)用前景。

[1]王國(guó)華，時(shí)麗.腦梗死超早期靜脈溶栓12例分析[J].慢性病學(xué)雜志，2010，12(5)：456-457.

[2]王慧玲，曾慶鑫，王東.尿激酶溶栓療法治療腦梗塞并發(fā)顱內(nèi)出血因素分析[J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2007，24(2)：152-153.

[3]周鐵柱，王薇，胡曉穎，等.rhEPO對(duì)局灶性腦缺血再灌注腦損傷保護(hù)機(jī)制的研究[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30(9)：1255-1256.

[4]劉式威，劉政華，呂霞，等.重組人促紅細(xì)胞生成素對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障內(nèi)皮屏障抗原及通透性的影響[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32(7)：802-804.

[6]朱靈，湯永紅，袁旭光，等.促紅細(xì)胞生成素對(duì)大鼠腦缺血后神經(jīng)元凋亡及熱休克蛋白27和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2007，15(2)：97-100.

[7]Dawson TM.Preconditioning mediated neuroprotection through erythropoietin[J].Lancet，2002，359(9301)：96-97.

[8]Zhang F，Signore AP，Zhou Z，et al.Erythropoietin protects CA1 neurons against global cerebral ischemia in rat：potential signaling mechanisms[J].JNeurosciRes，2006，83(7)：1241-1251.

[9]Li Y，Lu Z，Keogh CL，et al.Erythropoietin-induced neurovascular protection，angiogenesis，and cerebral blood flow restoration after focal ischemia in mice[J].J Cereb Blood Flow Metab，2007，27(5)：1043-1054.

[10]Yu YP，Xu QQ，Zhang Q，et al.Intranasal recombinant human erythropoietin protects rats against focal cerebral ischemia[J].Neurosci Lett，2005，387(1)：5-10.

[11]Ehrenreich H，Hasselblatt M，Dembowski C，et al.Erythropoietin therapy for acute stroke is both safe and beneficial[J].Mol Med，2002，8(8)：495-505.

[12]李天民，鄭慧雅，史寶林，等.促紅細(xì)胞生成素治療老年急性腦梗死的療效分析[J].天津醫(yī)藥，2009，37(9)：773-774.

[13]任丁，吳云虎，王凱華.促紅細(xì)胞生成素治療95例急性腦梗死的臨床研究[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(3)：38-39.