武加標，李雪飛，任 敏，顧巧英，肖 菁，趙東寶

臨床資料

患者，女，45 歲。主因發(fā)現(xiàn)全身多處淺表淋巴結(jié)增大1 周，于2012 年3 月2 日就診，患者1 周前無明顯誘因出現(xiàn)全身多處淺表淋巴結(jié)增大，初為右側(cè)頸部，后漸發(fā)展至雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝，部分融合成片，最大約1.0 cm×1.0 cm，質(zhì)韌，壓痛明顯。當時自覺有發(fā)熱，未測體溫，無咽痛，無胸悶氣喘，至當?shù)蒯t(yī)院就診。實驗室檢查示血常規(guī)WBC 3.5×109/L、PLT330×109/L，Hb95 g/l，予抗生素治療（具體不詳），疼痛有所緩解，但淋巴結(jié)增大，為進一步治療收住入院。既往有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）病史16 年，目前潑尼松 5 mg/d 口服維持6 個月；有高血壓病史5 年，口服苯磺酸氨氯地平（壓氏達）5 mg，每日1 次，血壓控制不佳。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，神志清醒，皮膚黏膜無黃染，雙側(cè)頸部、腋窩及腹股溝均可捫及多枚淋巴結(jié)增大，最大約2.3 cm×1.3 cm，質(zhì)韌，活動度尚可，有壓痛。系統(tǒng)檢查未見異常。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)WBC 11.50×109/L、PLT 322×109/L，Hb 84 g/l， 紅細胞沉降率（ESR）62 mm/1h，C-反應蛋白 9.24 mg/L（正常值0.00 ～3.00 mg/L），IgG 20.10 g/L （7.00 ～16.00 g/L），IgA 5.68 g/L（0.70 ～4.00 g/L），補體C3：0.65 g/L（0.90 ～1.80 g/L），C4 ＜0.0635 g/L（0.10 ～0.40 g/L）?？购丝贵w（ANA）陽性，滴度1∶1000（核均質(zhì)型），可浸出核抗原（ENA）陰性，抗核小體抗體、Sm 抗體、抗U1-snRNP 及抗心磷脂抗體（ACA）均陽性，ds-DNA、抗SSA、SSB、JO-1 及組蛋白抗體均陰性。胸部及腹部CT：①雙側(cè)頸部、腋窩及縱隔、后腹膜、腹腔多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮淋巴瘤可能性大；②右肺中下葉小結(jié)節(jié)；③雙側(cè)胸腔少至中等量積液；④脾大。盆腔CT：腹膜后、兩側(cè)髂血管旁及腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)，符合淋巴瘤表現(xiàn)。PET-CT：全身多發(fā)淋巴結(jié)增大伴18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）代謝增高，符合淋巴瘤浸潤表現(xiàn)；雙側(cè)腮腺多發(fā)結(jié)節(jié)伴FDG 代謝增高，脾臟多發(fā)鈣化灶，均有浸潤可能。右頸部淋巴結(jié)組織病理檢查示：淋巴結(jié)結(jié)構部分破壞，濾泡間區(qū)細胞增生，部分細胞異形（圖1）。免疫組化：異形細胞CD3、CD4、CD5及Ki-67（ 約60%） 均（+），CD20、CD79a、bcl2、bcl6、CD10、MUM1、CD21、CD23、CD30、PAX5、CD15 及KP-1 均陰性?？寺⌒曰蛑嘏艡z測示 IgH：FR1、FR2、FR3 均（-）；Igkκ：VJ、VKDE（-）；TCRG：V1J（±），V2J （弱+）；TCRB：VJ1（-） 、VJ2（+）、DJ（弱+）；TCRD：VJ/DD/DJ（-），結(jié)合形態(tài)、免疫表型和克隆性基因重排檢測結(jié)果，符合非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin's lymphomas，NHL），傾向于T 細胞性淋巴瘤。診斷：①NHL，②SLE，③高血壓病。入院后患者狼瘡疾病活動評分（SLE disease activity index，SLEDAI）為7 分，系輕度活動，給予CHOP 方案化療，具體為環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg/m2，第1 天；鹽酸表柔比星（ADM）50 mg/ m2，第1 天；長春新堿（VCR）1.4 mg/ m2，第1 天；潑尼松 1 mg/ kg，第1 ～第5 天，每3 周為1 個療程，現(xiàn)患者已經(jīng)應用第8 個療程，現(xiàn)患者淋巴結(jié)消退，一般情況尚可。

圖1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)非霍奇金淋巴瘤患者頸部淋巴結(jié)組織病理

討論

免疫功能異常和免疫缺陷是風濕性疾病和淋巴瘤共同的發(fā)病機制之一。既往的研究表明，在結(jié)締組織病中干燥綜合征發(fā)生淋巴瘤風險增加，潛在的機制是慢性淋巴細胞活動， SLE 罹患淋巴瘤的風險增加已被證實。Bernatsky 等[1]對9 547 例SLE 患者多中心研究發(fā)現(xiàn)，其中42 例發(fā)生NHL，患病率為0.4%，診斷SLE 后繼發(fā)NHL 的平均時間為6 ～7 年，且腫瘤的發(fā)生和性別、種族有關，前者對非血液系統(tǒng)腫瘤影響大，而King 和Costenbader[2]報道SLE 后繼發(fā)NHL 的平均時間為17.8 年。在組織病理類型方面，以彌漫大B 細胞淋巴瘤占大多數(shù)，而該例患者從SLE 確診到發(fā)展為淋巴瘤為16 年，病理類型傾向于外周T 細胞性淋巴瘤，CD20 陰性。

SLE 可增加NHL 的發(fā)生率，但罹患淋巴瘤風險增加的原因和機制尚不清楚，推測可能與以下因素有關：①機體免疫系統(tǒng)異常激活，T 細胞功能異常，機體會出現(xiàn)免疫功能紊亂；SLE 本身存在免疫調(diào)節(jié)功能紊亂；②應用免疫抑制劑存在潛在不良反應，其中包括增加腫瘤發(fā)生的風險；③免疫缺陷導致的病毒感染如Epstein-barr virus（EBV）感染等有關。免疫功能異常是其中最主要環(huán)節(jié)，其異常增加了病毒感染的易感性[3]；④個人史和易感基因也會增加淋巴瘤的風險[4]，SLE 并發(fā)干燥綜合征是發(fā)生淋巴瘤的另一個相關因素，且并發(fā)干燥綜合征的患者常因癥狀的隱匿和不典型性而被醫(yī)生所忽視。亦有學者認為狼瘡發(fā)生NHL 與病情活動有關聯(lián)，且與病情活動的關系比臨床應用免疫抑制劑等藥物的關系更大[5]。

SLE 發(fā)生NHL 的風險高于普通人群的數(shù)倍，SLE本身的自身活動也可能增加淋巴瘤的發(fā)生風險[5]。免疫抑制劑會增加淋巴瘤和其他血液腫瘤的發(fā)生，特別是用藥5 年以上的患者。而本例患者有SLE 16 年病史，病程中始終沒有應用免疫抑制劑和細胞毒性藥物，僅口服潑尼松維持治療，評估病情處于輕度活動。另外一個值得注意的是罹患淋巴瘤的患者SLE 平均損傷指數(shù)SLEDAI 為中度以上，提示控制狼瘡活動可以減少淋巴瘤的發(fā)病率。然而，一項大規(guī)模研究調(diào)查顯示，淋巴瘤發(fā)生的風險實際上發(fā)生在狼瘡的較早期階段，提示長期使用免疫抑制劑似乎并不與淋巴瘤的發(fā)生有關，即與細胞毒藥物的累積無關聯(lián)[7]。

SLE 患者B 細胞過度刺激加上機體免疫監(jiān)視功能的缺陷促使淋巴瘤的風險增加，新近研究提出，SLE 并發(fā)淋巴瘤患者持續(xù)研究的焦點應該放在臨床及預后因素暴露環(huán)境和隨訪的結(jié)果上，以便于我們可進一步探討其之間發(fā)生的機制[8]。

總之，SLE 患者增加了罹患淋巴瘤的風險，提示臨床醫(yī)生對于SLE 患者出現(xiàn)淋巴結(jié)增大，不明原因發(fā)熱，血細胞減少等情況時，不能僅考慮SLE 疾病活動一元論解釋患者癥狀，需警惕并發(fā)淋巴瘤的可能，必要時行骨髓細胞學檢查及淋巴結(jié)活檢，以獲得早期診斷和治療。

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