靳 穎 潘澍瀟 陳立輝 趙春哲 李金英

血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平與進展性卒中關(guān)系的研究

靳 穎 潘澍瀟 陳立輝 趙春哲 李金英

目的研究急性缺血性腦卒中患者血漿蛋白原和D-二聚體水平的動態(tài)變化，探討其在進展性卒中的作用和早期預測價值。方法篩選2012年1月至2012年12月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性卒中患者符合1995年全國第四屆腦血管病學術(shù)會議修訂的腦梗死診斷標準，將入組患者（發(fā)病24h內(nèi)）進行NIHSS評分，小于22分者入組。對入組80名患者給予同樣的治療，一周進行神經(jīng)功能評估，NIHSS評分增加2分以上的20例患者入急性進展性缺血性卒中組，其余60例患者入完全性缺血性卒中組。在兩組患者發(fā)病24h、第3天、第7天、第14天，全自動血凝儀分別檢測血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平，同時對患者的神經(jīng)功能缺損情況進行NIHSS評分。通過對血漿纖維蛋白原和D-二聚體的動態(tài)觀察，探討導致卒中進展的原因和機制，尋找可以預警卒中患者早期進展的預測因子。結(jié)果進展性卒中組發(fā)病24h內(nèi)血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平叫完全性卒中組升高更明顯（P＜0.01），第3天達最高峰，14天降至正常。完全性卒中組患者纖維蛋白原和D-二聚體水平在第3天有下降趨勢，第7天時降至正常。結(jié)論監(jiān)測缺血性腦卒中D-二聚體水平和血漿纖維蛋白原的各種變化，可以幫助早預測進展性卒中的發(fā)生，進展性卒中有更為明顯的高凝狀態(tài)。

血漿；纖維蛋白原；D-二聚體；進展性缺血性腦卒中

研究人員在前幾年，曾觀察過多例患者的血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平變化，發(fā)病24h和3天時，進展性腦卒中患者的兩項水平較完全性卒中患者明顯增高。因此，從2012年1月～12月，開始開展“血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平與進展性卒中關(guān)系的研究”。目的主要是研究急性缺血性腦卒中患者血漿蛋白原和D-二聚體水平的動態(tài)變化，探討其在進展性卒中的作用和早期預測價值。技術(shù)路線：將入院的急性缺血性卒中患者（發(fā)病24h內(nèi)）進行NIHSS評分，小于22分者、非溶栓治療者入組。對入組患者給予同樣的治療，觀察患者在一周內(nèi)病情變化情況，并再次進行神經(jīng)功能NIHSS評分，分值增加2分以上的患者入急性進展性缺血性卒中組，其余患者入完全性缺血性卒中組。在兩組患者發(fā)病24h、第3天、第7天、第14天，抽血化驗其血漿纖維蛋白原和D-二聚體。通過對血漿纖維蛋白原和D-二聚體的動態(tài)觀察，研究致使卒中進展的原因和機制，探尋可以預警卒中患者早期進展的預測因子。指標：纖維蛋白原和D-二聚體在24h和發(fā)病3天時明顯增高預示腦卒中有進展傾向。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照1995年全國第四屆腦血管疾病學術(shù)會議修訂的腦梗死診斷標準[1]。

1.2 病例選擇及排除標準入組標準：入選病例我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者，發(fā)病時間≤24h，均為首次發(fā)病，并經(jīng)頭顱CT和或頭顱MRI所證實。排除標準：①發(fā)病時間窗超過24h患者；②溶栓治療后，或近期應用抗凝藥物治療患者；③合并腦出血的患者；④入院時有嚴重意識障礙不能配合評分和NIHSS評分＞22分患者；⑤伴有其它系統(tǒng)嚴重疾病的患者（心衰、肝腎功能不全、腫瘤、外傷等）；⑥有血液系統(tǒng)疾病者[2]。

1.3 關(guān)鍵技術(shù)指標①正確選擇入組患者：包括急性完全性缺血性腦卒中患者和急性進展性缺血性腦卒中患者。②正確進行NIHSS評分。③制定入組標準。④準確記錄各時間點的血漿纖維蛋白原和D-二聚體的數(shù)值[3]。

1.4 具體方案①將入院的急性缺血性卒中患者（發(fā)病24h內(nèi)）進行NIHSS評分，＜22分者入組，給予同樣的治療：抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、清除自由基等（拜阿司匹林0.3g，一日一次口服，奧扎格雷鈉80mg，一日兩次靜點，依達拉奉30mg，一日兩次靜點，血栓通0.5g，一日一次靜點）。入院后第二日清晨抽空腹肘部靜脈血，查血糖、血脂、肝腎功能等。所有入組患者在發(fā)病24h、第3天、第7天、第14天，全自動血凝儀分別檢測血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平，同時對患者的神經(jīng)功能缺損情況進行NIHSS評分。②第7天進行NIHSS評分，分值增加2分以上的患者入急性進展性缺血性卒中組，其余患者入完全性缺血性卒中組。完全性卒中組患者共60例，其中男42例，女18例，年齡42～80歲，平均（56.80±8.12）歲；進展性卒中組為20例，其中男14例，女6例，年齡38～79歲，平均（57.90±8.56）歲，兩組的年齡、性別構(gòu)成比和既往病史等無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

1.5 統(tǒng)計方法①完全性卒中組和進展性卒中組分別于入院時和發(fā)病第7天進行NIHSS評分并記錄，記錄兩組患者在24h、發(fā)病第3天、第7天、第14天時血漿纖維蛋白原和D-二聚體的數(shù)值。②用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示。定性資料獨立進行的兩組二分類資料的卡方檢驗；多樣本均數(shù)的比較應運方差進行統(tǒng)計學分析，各組間進行比較用q檢驗，兩獨立樣本的比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 進展性缺血性卒中組和完全性卒中組患者入院時一般情況和腦血管病發(fā)病危險因素的比較（見表1）。進展性缺血性卒中組和完全性卒中組患者在年齡、性別構(gòu)成比、吸煙、長期大量飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥及入院時神經(jīng)功能缺損評分等各個方面，進行比較后，其差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 完全性卒中組和進展性卒中組血漿纖維蛋白原水平的比較（見表2）。完全性卒中組在發(fā)病24h內(nèi)期血漿纖維蛋白原明顯升高達高峰，第3天時呈下降趨勢，第7天時基本正常；進展性卒中組在發(fā)病24h、第3天、第7天血漿纖維蛋白原水平均明顯高于完全性卒中組，第3天是達最高峰，第7天時下降，第14天時基本正常。

2.3 完全性卒中組和進展性卒中組患者的D-二聚體水平的比較見表3）。完全性卒中組在發(fā)病第3天時升高達高峰，第7天時迅速下降至基本正常；進展性卒中組血漿D-二聚體水平在發(fā)病24h內(nèi)、第3天、第7天較完全性卒中組明顯升高（P＜0.01），進展性卒中組血漿D-二聚體水平自發(fā)病24h開始進行性升高，第7天時最高峰，第14天時下降至基本正常。

2.4 本研究結(jié)果表明，通過對腦梗死患者血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平的動態(tài)觀察，有助于預測卒中的進展，從而采取有效措施，阻止卒中進展，改善預后，也能取得患者及家屬的諒解，減少醫(yī)療糾紛。

表1 進展性缺血性卒中組和完全性卒中組患者入院時一般情況和腦血管病病

表2 完全性卒中組和進展性卒中組血漿纖維蛋白原水平的比較[(±s)g/l]

表2 完全性卒中組和進展性卒中組血漿纖維蛋白原水平的比較[(±s)g/l]

組別n24h 第3天 第7天 第14天進展性卒中組205.21±1.196.01±1.28 4.12±1.632.86±0.68完全性卒中組604.56±1.233.63±0.78 2.79±0.842.69±1.56

表3 完全性卒中組和進展性卒中組患者的D-二聚體水平的比較(±s,μg/l)

表3 完全性卒中組和進展性卒中組患者的D-二聚體水平的比較(±s,μg/l)

組別n24h 第3天 第7天 第14天進展性卒中組 20 328.16±67.98 453.78±98.89 537.95±103.87 212.39±65.28完全性卒中組 60 278.98±72.67 387.28±87.65 229.82±38.78 209.12±72.92

3 討論

據(jù)國外統(tǒng)計進展性缺血性卒中發(fā)生率統(tǒng)計約為9.8～43%[4-5]，國內(nèi)統(tǒng)計越為缺血性卒中的20～40%，致殘率和死亡率發(fā)生都呈較高趨勢，患者和家屬難以接受和理解，并且經(jīng)常在住院治療期間出現(xiàn)病情加重的情況，嚴重的時候會發(fā)生嚴重的醫(yī)療糾紛事件。

凝血和纖溶的失衡是缺血性卒中的主要病理過程。凝血系統(tǒng)中最主要的成分是：纖維蛋白原（Fig）即凝血因子Ⅰ，它是由肝臟分泌的分子量為340KD的糖基化蛋白，由兩個相同的亞單位組成，每個亞單位包含3條肽鏈，即Aa，B和r。在凝血酶的作用下，纖維蛋白原降解為纖維蛋白。作為纖維蛋白的前體，它還是血小板聚集的輔助因子，經(jīng)過和血小板糖蛋白Ⅱb/ma受體與白細胞巨噬細胞抗原結(jié)合物合并，參與形成血小板白細胞聚集體，是血漿凝固過程中凝血酶形成的主要底物。它是凝血活化的標志物，在血液凝固中起重要的作用。作為一個重要的炎癥因子和凝血因子，纖維蛋白原以及其降解產(chǎn)物參加了血栓和動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展過程，此外高濃度的血漿纖維蛋白原可導致斑塊變薄與粥樣斑塊巨噬細胞帽的滲透性改變，致使頸動脈粥樣硬化發(fā)生血栓和潰瘍[6]。經(jīng)過研究表顯示漿纖維蛋白原濃度的增加會影響內(nèi)皮細胞的功能，刺激其合成、分泌纖溶酶原滅活劑，致使部分微血栓形成得不到及時的處理，造成內(nèi)皮損傷，有助于膽固醇的浸潤，加快了動脈粥樣硬化和腦梗死的延發(fā)[7]。楊艷敏等進行的歐洲卒中水平發(fā)生率和危險因素病歷的研究對照顯示：纖維蛋白原的升高會致使發(fā)生卒中的危險隨之而增加，這說明卒中有力的預測因子是纖維蛋白原[1]。

凝血酶及因子Ⅻ作用下的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解作用后的一種特異性的終末產(chǎn)物為D-二聚體（D-D），血漿D-二聚體增加是繼發(fā)性纖溶亢進的特異和敏感的指標，說明了纖溶系統(tǒng)和機體凝血的雙重激活?；颊叱霈F(xiàn)缺血性腦卒中的時候，機體會呈現(xiàn)出高凝狀態(tài)，高Fig血癥又會促進血栓的形成，體內(nèi)便開始自發(fā)纖溶，產(chǎn)生大小不一的纖維蛋白原降解產(chǎn)物來維持凝血一抗凝兩大系統(tǒng)保持平衡狀態(tài)，所以血中D-二聚體（D-D）水平會增加。反映血漿高凝狀態(tài)的指標是纖維蛋白原（Fig）和D-二聚體（D-D），缺血性腦卒中患者血清Fig含量顯著增加，缺血性腦卒中與Fig與TIA息息相關(guān)。國內(nèi)司力[8]等觀察研究53例缺血性腦卒中患者纖維蛋白原（Fig）較對照組明顯增加，并且和D-D呈正相關(guān)，因此可以簡單敏感、快捷、有效的既能反映纖溶活性又能夠反映凝血活性的一個重要指標是D-D，和纖維蛋白原結(jié)合研究分析，對缺血性腦卒中患者的判斷預后、指導治療、早期診斷有著重要研究價值。對缺血性腦卒中患者的研究也可顯示其纖維蛋白原（Fig）水平較對照組有顯著的升高，并且和血D-二聚體水平呈正相關(guān)；另外研究顯示其中17例有梗死灶的患者血D-D水平較無梗死灶的患者顯著增加，提示有梗死灶的患者血液處于高凝和纖溶狀態(tài)[9]。上述研究說明缺血性腦卒中患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，纖溶活性增強，在高發(fā)人群中Fig、D-D進行監(jiān)測，或是在發(fā)病早期進行檢測，有助于對缺血性腦卒中的預防、診斷及預后評估。

綜上，纖維蛋白原和D-二聚體水平是體內(nèi)凝血、纖溶的重要指標，因此，通過患者的血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平的動態(tài)觀察，探索研究導致卒中進展的機制與原因，找出能夠預警缺血性卒中患者早期進展的預測因子，對于評估進展性缺血性腦卒中患者及時有效的確定治療方案、研究病情進展、改善預后有著非常重要的臨床價值。通過實驗研究證明，進展性卒中組在發(fā)病24h、3天、7天的血漿纖維蛋白原水平較完全性卒中組明顯升高，表明在腦血栓形成時凝血功能明顯亢進，體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，進展性卒中時此變化更加顯著，纖維蛋白原的增加導致了卒中的進一步進展。血栓形成后，體內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)的血栓溶解和繼發(fā)性纖溶活性增高，纖維蛋白降解增高，血漿內(nèi)D-二聚體就隨之增高。本實驗表明，完全性卒中患者D-二聚體水平在第3天達到高峰，第7天基本轉(zhuǎn)變正常，進展性卒中組發(fā)病24h內(nèi)較完全性卒中組提升，呈進行性升高，一直保持在比較高水平，第7天達到高峰，提示進展性卒中患者存在血栓不斷形成的過程，導致纖溶活性一直較高，所以，反應血栓進展的特異且敏感的指標是D-二聚體水平的持續(xù)增加的原因。

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A

1673-5846(2013)06-0302-03

吉林油田總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林松原 138000