薛 原 陳永法

紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析

薛 原 陳永法

目的比較評(píng)價(jià)新輔助化療情況下，紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療乳腺癌的療效及毒副作用。方法檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和Meta分析。結(jié)果有4項(xiàng)研究納入分析，共244例患者。紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療乳腺癌有效性比較，合并OR值為0.9（0.54，1.50），經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.69，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療乳腺癌引起的不良反應(yīng)中，白細(xì)胞減少合并OR值為0.96（0.58，1.60），經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.89，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；脫發(fā)合并OR值為0.72（0.42，1.24），經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.24，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肌肉痛合并OR值為0.45（0.26，0.76），經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.003，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即紫杉醇脂質(zhì)體引起的肌肉痛癥狀更少；皮疹合并OR值為0.19（0.08，0.44），經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即紫杉醇脂質(zhì)體引起的肌肉痛癥狀更少。結(jié)論紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療乳腺癌療效相當(dāng)，不良反應(yīng)中，血液毒性、脫發(fā)等發(fā)生率相似，但在引起肌肉痛、皮疹方面，紫杉醇脂質(zhì)體相對(duì)于紫杉醇有所緩解。

紫杉醇脂質(zhì)體；紫杉醇；乳腺癌；新輔助化療；Meta分析

乳腺癌是目前全世界婦女中最常見的腫瘤。自20世紀(jì)80年代以來，乳腺癌的發(fā)病率在全球呈上升趨勢(shì)，每年以2%～3%的速度遞增，特別是在發(fā)展中國(guó)家尤為迅速。在我國(guó)，乳腺癌已成為中國(guó)城市女性的“第一殺手”，平均每30人中就有1人罹患此病，每12分鐘就有一名女性死于乳腺癌，且正以每年3%～4%的增長(zhǎng)率急劇上升。

正因?yàn)槿橄侔┘膊』颊叩拇蠓鲩L(zhǎng)，各研究人員也在不停嘗試更有效、更優(yōu)質(zhì)的治療方法?，F(xiàn)在相對(duì)于術(shù)后輔助化療，還有一種新的治療理念，稱為新輔助化療，也稱術(shù)前化療，即先做全身化療，再進(jìn)一步進(jìn)行局部化療及全身治療。由于各項(xiàng)臨床實(shí)踐已證實(shí)紫杉烷類藥物對(duì)乳腺癌患者有著確切療效，所以人們嘗試將此藥物用于乳腺癌的新輔助化療[1]。

目前含紫杉類藥物的乳腺癌新輔助化療已成為應(yīng)用越來越廣泛的一種有效治療措施[2]。雖然紫杉醇有著良好的抗腫瘤活性，但其在水中的溶解度卻非常小。所以市場(chǎng)上的紫杉醇制劑是將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油與無(wú)水乙醇的混合溶媒中，這種溶媒在進(jìn)入人體后極易引起變態(tài)反應(yīng)，如皮疹等。脂質(zhì)體是一種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子囊狀體，作為抗癌藥物載體時(shí)可以提高療效，且能降低一定的毒副作用[3]。紫杉醇脂質(zhì)體就是用磷脂、膽固醇等膜材料，將紫杉醇包裹以避免溶媒引起的變態(tài)反應(yīng)[4]。

現(xiàn)階段對(duì)于紫杉醇脂質(zhì)體的研究不多，同時(shí)也缺乏對(duì)現(xiàn)有研究成果的系統(tǒng)分析。因此，筆者檢索了2000年～2013年3月國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中，關(guān)于紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中對(duì)照研究的文獻(xiàn)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討兩者治療乳腺癌的臨床效果與毒副作用差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象已公開發(fā)表的有關(guān)對(duì)比紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中的臨床療效、毒副反應(yīng)的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 檢索策略檢索2000～2013年3月中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)）、Elsevier數(shù)據(jù)庫(kù)、John Wiley期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、SCI數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)中英文文獻(xiàn)。中文文獻(xiàn)檢索詞包括紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇、乳腺癌、新輔助化療；英文文獻(xiàn)檢索詞包括Paclitaxel liposome、Paclitaxel、Breast cancer、Neoadjuvant chemotherapy。在初步剔除了重復(fù)發(fā)表及各數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)收錄的重復(fù)文獻(xiàn)后，得到相關(guān)文獻(xiàn)7篇。

1.3 文獻(xiàn)篩選文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：納入的原始文獻(xiàn)都是已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；試驗(yàn)組干預(yù)措施中含有紫杉醇脂質(zhì)體，對(duì)照組干預(yù)措施中含有紫杉醇；都是以比較兩組臨床療效、安全性為主要研究目的；研究對(duì)象為初診患者，且均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌。文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)渭冄芯孔仙即贾|(zhì)體或紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中療效的文獻(xiàn)剔除，比較研究紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療乳腺癌機(jī)制的剔除。經(jīng)過再一次文獻(xiàn)篩選后，剔除3篇[2,3,8]，最后共有4篇[4-7]文獻(xiàn)入選。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估按照J(rèn)ADAD評(píng)分法對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 方法

1.5.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究利用Review Manager Version 5進(jìn)行分析，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（Odds ratio, OR）及其95%可信區(qū)間（Confidence interval, CI）。優(yōu)勢(shì)比是病例對(duì)照研究中表示暴露與疾病之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)。比值（Odds）是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比，OR值即為試驗(yàn)組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對(duì)照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。

RevMan使用Q檢驗(yàn)和計(jì)算I2值來檢驗(yàn)異質(zhì)性。Q檢驗(yàn)本質(zhì)為卡方檢驗(yàn)，是異質(zhì)性定性分析的方法，以P=0.05為臨界值，當(dāng)P≥0.05時(shí)，表示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，相反，當(dāng)P＜0.05時(shí)，表示研究間存在異質(zhì)性。I2的計(jì)算是異質(zhì)性定量分析，當(dāng)其值超過25%、50%、75%時(shí)，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質(zhì)性。

森林圖是Weight欄及其右邊結(jié)果欄數(shù)據(jù)的圖像化。圖中方塊表示每個(gè)研究效應(yīng)量的點(diǎn)估計(jì)值，其大小則表示每個(gè)研究的權(quán)重，橫線段表示效應(yīng)量的置信區(qū)間，線段越長(zhǎng)則置信區(qū)間越寬，即結(jié)果越不精確，反之亦然。穿越過0垂直線的為無(wú)效線，表示該線所代表研究的效應(yīng)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最下端的菱形代表合并效應(yīng)量，其中心為合并效應(yīng)量的點(diǎn)估計(jì)值，寬度表示合并效應(yīng)量的置信區(qū)間。若菱形在垂直線左側(cè)，則表示試驗(yàn)組（含紫杉醇脂質(zhì)體組）更優(yōu)；若菱形在垂直線右側(cè)，則表示對(duì)照組（含紫杉醇組）更優(yōu)；若是菱形與垂直線相交，則表示兩組間比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.5.2 發(fā)表偏倚分析采用漏斗圖檢測(cè)潛在發(fā)表偏倚。若無(wú)偏倚，呈對(duì)稱的漏斗狀；相反，圖形不對(duì)稱有偏向，則表示存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)基本情況統(tǒng)計(jì)最終納入的4篇文獻(xiàn)中，黃偉煒等2010年[5]質(zhì)量評(píng)分為3分，徐雨佳等2011年[6]、曾慶安等2008年[4]質(zhì)量評(píng)分為2分，劉暉等2010年[7]質(zhì)量評(píng)分為1分。

4項(xiàng)研究共納入244例患者，其中試驗(yàn)組（即含紫杉醇脂質(zhì)體組）有121例患者，對(duì)照組（即含紫杉醇組）有123例患者；在試驗(yàn)過程中，共有2例患者出組，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組各1例，所以最終結(jié)果分析時(shí)為實(shí)驗(yàn)組120例，對(duì)照組122例。各組紫杉醇脂質(zhì)體及紫杉醇均是通過靜脈滴注給藥。納入研究的組間試驗(yàn)條件與病例分配均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，近期療效可以分為四個(gè)階段：完全緩解（Complete response, CR）、部分緩解（Partial response, PR）、穩(wěn)定（Stable disease, SD）、進(jìn)展（Progression disease, PD）。4項(xiàng)研究中有效率均采用（CR+PR）/可療效評(píng)價(jià)病例。紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療乳腺癌時(shí)主要不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、厭食、疲乏無(wú)力、脫發(fā)、皮膚潮紅、肌肉痛等，本組分析將選取其中幾個(gè)主要不良反應(yīng)進(jìn)行比較研究，具體統(tǒng)計(jì)情況見表1。

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療乳腺癌有效性比較納入的4項(xiàng)研究中，采用紫杉醇脂質(zhì)體治療的患者共120例，達(dá)到CR、PR的共59例；采用紫杉醇治療的患者共122例，達(dá)到CR、PR的共63例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=0.50，P=0.92，說明各組間比較，無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，合并OR值為0.90，95%置信區(qū)間為（0.54，1.50），菱形與垂直線相交，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.69，所以紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖1。

圖1 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中有效性的Meta分析森林圖

2.2.2 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療乳腺癌所引起的毒副反應(yīng)比較

2.2.2.1 白細(xì)胞減少4項(xiàng)研究中，120例采用紫杉醇脂質(zhì)體治療的患者中出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥狀的共有59例；122例采用紫杉醇治療的患者中出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥狀的共有61例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=0.08，P=0.99，說明各組間比較無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，合并OR值為0.96，95%置信區(qū)間為（0.58，1.60），菱形與垂直線相交，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.89，所以紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，產(chǎn)生的白細(xì)胞減少癥狀差異不大，詳見圖2。

圖2 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起白細(xì)胞減少的Meta分析森林圖

2.2.2.2 脫發(fā)4項(xiàng)研究中，120例采用紫杉醇脂質(zhì)體治療的患者中出現(xiàn)脫發(fā)癥狀的共有77例，122例采用紫杉醇治療的患者中出現(xiàn)脫發(fā)癥狀的共有87例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=0.94，P=0.82，說明各組間比較無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，合并OR值為0.72，95%置信區(qū)間為（0.42，1.24），菱形與垂直線相交，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.24，所以紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，產(chǎn)生的脫發(fā)減少癥狀差異不大，詳見圖3。

圖3 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起脫發(fā)的Meta分析森林圖

2.2.2.3 肌肉痛4項(xiàng)研究中，120例采用紫杉醇脂質(zhì)體治療的患者中出現(xiàn)肌肉痛癥狀的共有34例；122例采用紫杉醇治療的患者中出現(xiàn)肌肉痛癥狀的共有57例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=2.51，P=0.47，說明各組間比較無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，合并OR值為0.45，95%置信區(qū)間為（0.26，0.76），菱形處于無(wú)效垂直直線的左側(cè)，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.003，所以紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，產(chǎn)生肌肉痛減少的癥狀差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即紫杉醇脂質(zhì)體引起的肌肉痛癥狀更少，詳見圖4。

圖4 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起肌肉痛的Meta分析森林圖

2.2.2.4 皮疹4項(xiàng)研究中，120例采用紫杉醇脂質(zhì)體治療的患者中出現(xiàn)肌肉痛癥狀的共有7例；122例采用紫杉醇治療的患者中出現(xiàn)肌肉痛癥狀的共有31例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=1.10，P=0.78，說明兩組比較無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，合并OR值為0.19，95%置信區(qū)間為（0.08，0.44），菱形處于無(wú)效垂直直線的左側(cè)，經(jīng)Z檢驗(yàn)，P=0.0001，所以紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，產(chǎn)生皮疹減少的癥狀差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即紫杉醇脂質(zhì)體引起的皮疹癥狀更少，詳見圖5。

圖5 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起皮疹的Meta分析森林圖

3 發(fā)表性偏倚

發(fā)表偏倚是Meta分析最常見的系統(tǒng)誤差，本組分析采用比較直觀的漏斗圖來識(shí)別。按入選文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)所繪制的漏斗圖，詳見圖6至圖10?？梢?，引起脫發(fā)不良反應(yīng)的漏斗圖對(duì)稱性良好，而治療有效率、白細(xì)胞減少、肌肉痛、皮疹的漏斗圖不具對(duì)稱性，說明存在一定的發(fā)表偏倚。

圖6 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中有效率的Meta分析漏斗圖

圖7 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起白細(xì)胞減少的Meta分析漏斗圖

圖8 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起脫發(fā)的Meta分析漏斗圖

圖9 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起肌肉痛的Meta分析漏斗圖

圖10 紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起皮疹的Meta分析漏斗圖

4 討論與結(jié)論

本Meta分析結(jié)果顯示，含紫杉醇脂質(zhì)體的新輔助化療方案與含紫杉醇的新輔助化療方案治療效果相當(dāng)，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)，本研究特色在于比較兩藥物在乳腺癌新輔助化療時(shí)所引起不良反應(yīng)的差異。其中，血液學(xué)毒性、脫發(fā)等方面，兩組發(fā)生率無(wú)明顯差異；但在肌肉痛、皮疹等相關(guān)毒性方面，紫杉醇脂質(zhì)體的發(fā)生率明顯低于紫杉醇組，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所以，紫杉醇脂質(zhì)體相對(duì)于紫杉醇療效相當(dāng)，卻可以減少一定的變態(tài)反應(yīng)，患者對(duì)其耐受性良好，因此不失為乳腺癌患者的一種更好的選擇。

現(xiàn)階段應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行新輔助化療的試驗(yàn)、研究報(bào)道非常少，所以本文具有一定的創(chuàng)新性，但同樣也導(dǎo)致檢索到的可用研究文獻(xiàn)相對(duì)有限，僅納入了4個(gè)研究，得到的結(jié)果可能存在一定程度上的偏倚，所以還需要在今后納入更多相關(guān)研究來進(jìn)一步完善。

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R737.9;R979.1

A

1673-5846(2013)04-0029-04

中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211198

薛原，女，在讀碩士。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：xueyuangirl@163.com。

陳永法，男，博士，副教授。研究方向：國(guó)內(nèi)外藥事法規(guī)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：cyf990@163.com。