張廣舒

【摘 要】目的：觀察二甲雙胍、達(dá)因-35和來曲唑治療PCOS的療效。方法：PCOS患者60例，隨機(jī)分成3組，A組服用二甲雙胍和達(dá)因-35治療3個月后，用來曲唑促排卵；B組服用二甲雙胍和達(dá)因-35一個月后，用來曲唑促排卵；C組直接用來曲唑促排卵。觀察三組優(yōu)勢卵泡數(shù)目、子宮內(nèi)膜厚度、血清雌二醇水平、排卵率、妊娠率。結(jié)果：三組有排卵的周期中HCG日子宮內(nèi)膜的厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)目及血雌二醇水平差異無顯著性（P>0.05），三組排卵率、妊娠率比較，A組和B組差異無顯著性（P>0.05），C組和A組及B組差異有顯著性（P<0.05）。結(jié)論： PCOS患者經(jīng)二甲雙胍和達(dá)因-35預(yù)處理1到3個月后，可以提高排卵率和妊娠率。

【關(guān)鍵詞】多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；達(dá)因-35；來曲唑

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種在青春期及育齡期婦女中發(fā)生率較高的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率為5%～10%，可引起月經(jīng)失調(diào)、多毛、肥胖、不孕等癥狀，無排卵性不孕婦女中約有75%為PCOS患者。40%～60%的PCOS患者存在胰島素抵抗。促排卵前行3到6個月的預(yù)處理，可有效地改善患者的內(nèi)分泌情況，提高卵巢對促排卵藥物的敏感性，提高排卵率，繼而獲得妊娠。本研究主要觀察二甲雙胍（merformin，MET）、達(dá)因-35聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征的效果。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇2010年2月至2012年8月在我院婦科門診就診的符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的60例病人作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（ESHRE/ASRM）鹿特丹專家會議推薦的標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；③卵巢多囊性改變。符合上述3項中任何2項者，即可診斷為PCOS。本組年齡25～35歲，平均29.3歲。均符合下述條件：輸卵管造影無異常，丈夫精液正常，并排除高泌乳素血癥及產(chǎn)生高雄激素的其他內(nèi)分泌疾病。最近三個月內(nèi)無服用影響內(nèi)分泌的藥物。

1.2 方法

將60例病人隨機(jī)分成三組，A組于月經(jīng)第一天服用MET 500㎎/次，每天2次或3次，2到3周后根據(jù)患者情況調(diào)整MET用量，最大量不超過4g/天，達(dá)因-35于月經(jīng)第5天始服，1片/天，服用21天后停，月經(jīng)來潮第5天開始下一個周期，共3個周期，月經(jīng)第三天服用來曲唑5㎎/天，共5天。B組于月經(jīng)第一天服用MET 500㎎/天，月經(jīng)第5天服用達(dá)因-35，1片/天，連服21天停，月經(jīng)第三天服用來曲唑5㎎/天，共5天。C組于月經(jīng)第三天服用來曲唑5㎎/天，共5天。

觀察指標(biāo) 于月經(jīng)第10天行B超檢測排卵，當(dāng)顯示卵泡直徑≥18㎜時，肌肉注射人絨毛膜促懷腺激素（HCG）5000～10000IU，記錄HCG日子宮內(nèi)膜厚度及類型，記錄成熟卵泡數(shù)目及E2水平和血漿胰島素水平，注射HCG后24～48小時內(nèi)指導(dǎo)同房，若患者月經(jīng)推遲，血β-HCG及B超證實懷孕，在B超觀察到原始心管搏動時停用MET。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS14.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗，χ2檢驗，計量資料以χ±s表示。

2 結(jié)果

A、B、C三組有排卵的周期中HCG日子宮內(nèi)膜的厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)目及血雌二醇水平差異無顯著性（P>0.05），血漿胰島素水平兩兩比較差異有顯著性（P<0.05），見表1。三組流產(chǎn)率比較A組無流產(chǎn)病例，B組和C組各有一例流產(chǎn)，但樣本數(shù)目較少，統(tǒng)計學(xué)意義不大。3組無多胎妊娠，見表2。

3 討論

對于PCOS的治療，傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為主要為調(diào)整月經(jīng)周期、治療高雄激素與胰島素抵抗以及有生育要求的促排卵治療?，F(xiàn)今，隨著對PCOS研究的進(jìn)展，我們認(rèn)識到PCOS并不僅僅是生育期女性的疾病，其病理生理的改變持續(xù)影響女性的一生。有學(xué)者認(rèn)為PCOS的治療應(yīng)是長期的，近期目標(biāo)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、控制多毛、痤瘡和體重，糾正內(nèi)分泌和代謝異常。遠(yuǎn)期目標(biāo)為預(yù)防糖尿病、子宮內(nèi)膜異位增生過長、肥胖、心臟疾病和不孕[1、2、3]。美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會（2005年）推薦大多數(shù)PCOS婦女，尤其是超重或肥胖PCOS者宜予以MET治療。卵巢的主要功能是產(chǎn)生卵子及分泌類固醇等激素。最近有研究發(fā)現(xiàn)，它含有介導(dǎo)胰島素作用的相關(guān)代謝酶和信號蛋白。研究發(fā)現(xiàn)50%～60%的PCOS患者存在高胰島素血癥和胰島素抵抗，高胰島素血癥可促進(jìn)高雄激素血癥的發(fā)生，更能增加垂體LH的分泌。MET、羅格列酮等胰島素增敏劑可增強(qiáng)外周組織及全身胰島素的敏感性。MET可增強(qiáng)周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖產(chǎn)生并在受體后水平增強(qiáng)胰島素敏感性、減少餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗，可預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生。內(nèi)脂素與PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸存在內(nèi)在的病理關(guān)聯(lián)[6]。MET可降低血清內(nèi)脂素水平和瘦素水平，而PCOS患者血清內(nèi)脂素及瘦素水平的增加與胰島素抵抗及高雄激素血癥的發(fā)生相關(guān)[5]。 MET可以改善月經(jīng)周期，恢復(fù)排卵。達(dá)英-35含有醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）2㎎和乙炔雌二醇（EE）35μg，EE可以升高SHBG，以降低游離睪酮水平；CPA為17羥孕酮的衍生物，是一種強(qiáng)效孕激素，抗雄激素作用突出，可抑制P45c17/17-20裂解酶活性，減少雄激素合成，并在靶器官與雄激素競爭結(jié)合受體，阻斷雄激素的外周作用；通過抑制下丘腦-垂體LH分泌而抑制卵泡膜細(xì)胞雄激素生成。何東紅等發(fā)現(xiàn)來曲唑周期排卵率優(yōu)于克羅米酚，并建議將來曲唑應(yīng)用于對克羅米酚抵抗或?qū)Υ傩韵偌に馗呙舻腜COS患者[4]。來曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑，通過抑制卵泡早期雌激素的合成，降低雌激素的負(fù)反饋，抑制FSH而發(fā)揮促排卵的作用且無因克羅米酚的抗雌作用影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育而不利于胚胎著床。來曲唑在體內(nèi)還可通過抑制芳香化酶的合成，從而減少雄激素的轉(zhuǎn)化，降低雌激素水平，解除其對下丘腦垂體的負(fù)反饋抑制，促使內(nèi)源懷的促性腺素分泌增多，促進(jìn)卵泡發(fā)育，形成優(yōu)勢卵泡。來曲唑半衰期短，而且對雌激素受體沒有下調(diào)作用，因此來曲唑?qū)β雅萃砥谧訉m內(nèi)膜及宮頸黏液影響小。停藥后會很快建立起正常的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，而且也不引起多個卵泡發(fā)育，從而減少多胎妊娠和OHSS等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

總之，應(yīng)用二甲雙胍和達(dá)因-35預(yù)處理1到3個周期治療 PCOS患者是有效的，可以提高來曲唑的促排卵率和妊娠率。但是否降低流產(chǎn)率，因本研究樣本數(shù)目較少尚無定論。

參考文獻(xiàn)

[1]Balen AH，Conmwy GS，Hombury R，et al.Polycystic ovary syndrome[M].United Kingdom；Taylor & Francis Press，2005：59-64.

[2]Speroff L，F(xiàn)ritz MA.Clinical gynecological endocrinology and infertility[M].United States of America：Lippinncott Williams and Wilkins，2005：465-498.

[3]Harwood K.Current approaches to the diagnosis and trestment of PCOS in youth[J].Horm Res，2007，68：209-217.

[4]何東紅，蔣鳳燕.來曲唑用于多囊卵巢綜合征患者誘導(dǎo)排卵的系統(tǒng)評價[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展 ，2011，20：1004-7379.

[5]Kowalska I，Straczkowsi M，Nikolajuk A，et al.Serum visfatin in relation to insulin resistance and markers of hyperandrogenism in lean and obese women with polycystic ovary syndrome I[J].Hum Reprod，2007，22：1824-1829.

[6]Matsuzawa Y.The metabolic syndrome and adipocytokines[J].FEBS Lett，2006，580：2917-2921.