高遷移率族蛋白1(HMGB1)的生物學特性

HMGB1是一類廣泛分布于高等真核生物細胞核內(nèi)重要的染色體結(jié)合蛋白，輔助細胞核多種功能，參與DNA 重組、修復(fù)、細胞分化、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等生命活動，其功能對生物存活至關(guān)重要。當體內(nèi)細胞處于穩(wěn)態(tài)時，HMGB1主要存在于細胞核；當外界有適當?shù)男盘柎碳r，HMGB1能通過炎癥細胞的主動分泌和壞死細胞的被動釋放轉(zhuǎn)移至胞外，成為一種可被免疫系統(tǒng)識別的“壞死標志”，參與介導(dǎo)多種疾病炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展過程[1]。

目前，HMGB1相關(guān)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制尚不清楚，但可以明確的是，晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)和Toll樣受體家族(TLRs)部分成員是HMGB1發(fā)揮功能的重要受體。HMGB1通過RAGE途徑，激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成員[p38、C-Jun氨基末端激酶(JNK)、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)等][2]，最終使下游的核因子κB(NF-κB)活化[3,4]。DeMarco等[5]發(fā)現(xiàn)TLR2和TLR4可與巨噬細胞、中性粒細胞分泌的HMGB1結(jié)合，促使NF-κB活化，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，這說明TLR2和TLR4亦是HMGB1的受體。該受體通路通過髓樣分化蛋白(MyD88)，腫瘤壞死因子受體相關(guān)受體(TRAFs)-IκB誘導(dǎo)激酶(IKKs)途徑，活化MEK激酶(MEKKs)，繼而激活MAPKs及下游NF-κB(圖1)[6]。

HMGB1釋放到胞外成為一種重要的晚期致炎因子，其在炎癥放大及維持中起著至關(guān)重要的作用。HMGB1本身并不是一個前炎癥因子，本身很少或者根本沒有促炎癥活性，但當它與炎癥介質(zhì)[如干擾素γ(INF-γ)、脂多糖(LPS)、DNA、白細胞介素1β(IL-1β)等]結(jié)合時就能促發(fā)信號通路,導(dǎo)致NF-κB活化，進而啟動后續(xù)炎癥反應(yīng)。多種炎癥細胞(如單核巨噬細胞、中性粒細胞)、免疫細胞和固有細胞能夠在上述致炎物質(zhì)刺激下釋放 HMGB1，又能夠接受 HMGB1 的刺激而促進一系列細胞因子如單核細胞趨化蛋白(MCP-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等的大量釋放，如此惡性循環(huán)，引發(fā)瀑布式的炎癥反應(yīng)(圖1)[7]。HMGB1作為晚期促炎因子在炎癥過程中具有潛在的中心作用，使得HMGB1成為抗炎治療的新靶向分子。

圖1 HMGB1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

HMGB1在腎臟疾病中的意義

狼瘡性腎炎(LN) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種侵犯多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，常伴腎臟受累即LN。SLE的發(fā)病與免疫功能紊亂有關(guān)，尤其是體內(nèi)大量異常釋放的細胞因子(如TNF-α、IL-1和MMP-9等)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中HMGB1的濃度增加，皮損部位的表皮和真皮中HMGB1表達明顯增加，其中浸潤的單核細胞表達HMGB1能力尤為強大[8,9]。近年來，HMGB1在腎組織中的表達變化及在LN發(fā)病中的作用機制逐漸吸引了研究者的目光。

大量研究關(guān)注了HMGB1致炎作用的信號通路。在體外實驗中用FR167653抑制p38MAPK后，成熟的樹突細胞和增加的HMGB1表達均下降，表明樹突細胞通過p38MAPK活化導(dǎo)致的HMGB1分泌增加，參與了MRL-Faslpr狼瘡小鼠自身免疫性腎病的發(fā)病過程[10]。劉淑霞等[11,12]檢測到在狼瘡腎炎模型小鼠(BXSB小鼠)腎組織中HMGB1與NF-κB蛋白表達，NF-κB蛋白與TLR2、RAGE蛋白表達均呈顯著正相關(guān)，從而表明HMGB1通過結(jié)合受體TLR2或者RAGE，激活NF-κB信號途徑，促進腎小球固有細胞的增生，導(dǎo)致增生性腎小球腎炎。他們進一步用INF-γ刺激體外培養(yǎng)的人腎小球系膜細胞發(fā)現(xiàn)，HMGB1 mRNA和蛋白表達明顯增加(P<0.01)；培養(yǎng)上清中HMGB1濃度明顯增加(P<0.01)，MMP-2蛋白水平升高(P<0.01)；培養(yǎng)上清中HMGB1濃度與MMP-2蛋白表達量呈正相關(guān)(r=0.915，P<0.01)。表明INF-γ通過促進系膜細胞合成和分泌HMGB1上調(diào)MMP-2的表達，可能與SLE腎臟損傷有關(guān)[13]。

Sanford等[14]發(fā)現(xiàn)，與對照組巴比塞小鼠(Balb/c小鼠)比較，注射凋亡的Balb/c源性髓系細胞(J774.1)和注射J774.1+HMGB1的小鼠自身抗體(組蛋白抗體、ssDNA、心磷脂)滴度均顯著升高，但兩者的經(jīng)典自身抗體的滴度無顯著差異；注射凋亡J774.1后的小鼠體內(nèi)一不知名的大小為78 kD的蛋白滴度升高，而HMGB1能夠改變這種未知的78 kD蛋白的亞細胞定位，使其在J774.1的胞質(zhì)和細胞膜上表達。該研究表明HMGB1可改變自身抗原的亞細胞定位，使其具有更強的免疫反應(yīng)活性；此外，HMGB1能夠使注射凋亡的J774.1后的Balb/c小鼠腎臟中IgG的沉積更加廣泛，出現(xiàn)系膜細胞和基質(zhì)增生等LN樣改變。HMGB1還通過與抗DNA抗體結(jié)合，在LN的發(fā)病過程中發(fā)揮作用：致病的抗DNA抗體1A3F能夠與HMGB1結(jié)合，活化其受體TLR2、RAGE，通過協(xié)同作用上調(diào)腎臟系膜細胞促炎癥基因的表達，增加Balb/c小鼠腎臟內(nèi)趨化因子的表達。用HMGB1共孵育系膜細胞發(fā)現(xiàn)，1A3F與dsDNA結(jié)合活性大大提高，表明HMGB1可能在抗DNA抗體與DNA抗原的結(jié)合中起著連接的橋梁作用[15]。

HMGB1亦能夠作為自身抗原，導(dǎo)致抗HMGB1抗體的產(chǎn)生。Abdulahad等[16]研究顯示，在SLE患者體內(nèi)抗HMGB1水平亦升高，且與HMGB1水平正相關(guān)(P=0.018,r=0.28)。血漿HMGB1、抗HMGB1抗體水平與SLE疾病活動度評分(SLEDAI)(P<0.000 1,r=0.57;P=0.013,r=0.30)，抗dsDNA水平(P=0.000 6,r=0.40;P=0.003,r=0.35) 正相關(guān)，與C3(P=0.002,r=-0.36;P=0.003 5,r=-0.35)、C4水平(P<0.05,r=-0.23;P=0.03,r=-0.26)均呈負相關(guān)。有蛋白尿的患者血漿HMGB1與蛋白尿(P=0.000 1,r=0.53)呈正相關(guān)。這些結(jié)論表明除了HMGB1外，HMGB1-抗HMGB1抗體免疫復(fù)合物也在SLE發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，這種作用在有腎臟累及者更為顯著[15]。

血漿HMGB1對SLE疾病活動的指示作用優(yōu)于對器官損害的指示作用。Abdulahad等[16]發(fā)現(xiàn)，SLE緩解期患者血漿HMGB1水平明顯高于正常對照組(P=0.026)，疾病活動期患者HMGB1水平高于緩解期(P<0.000 1)，活動期有腎臟累及者高于無累及者(P=0.014)。Li等[17]發(fā)現(xiàn)，疾病活動性SLE患者血HMGB1濃度明顯高于緩解期患者(P<0.001)；伴腎損害、皮疹、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)累及、漿膜炎的SLE患者與無上述器官受累的SLE患者相比，血HMGB1濃度無明顯差異(P>0.05)。

抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)腎損害TNF-α拮抗劑應(yīng)用于AAV中，能夠較好地阻斷TNF-α介導(dǎo)的炎癥損傷，但不能為逆轉(zhuǎn)AAV所造成的器官損害，表明除TNF-α外仍有其他的因子介導(dǎo)器官損害。腎臟是AAV的主要受累器官，Hewins 等[18]在AAV患者腎活檢組織中發(fā)現(xiàn)IL-18的沉積，體外實驗也證實了其誘導(dǎo)的超氧化物產(chǎn)生、p38MARK的磷酸化過程等作用無法被TNF-α抗體阻斷，從而表明IL-18是一種介導(dǎo)AAV腎臟損害的重要因子。 Bruchfeld等[19]關(guān)注了HMGB1在AAV腎損害中的作用，在納入的三種AAV(維格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫)患者中，有腎臟累及的疾病活動者HMGB1水平較不活動者明顯上升(P=0.01)；活動期腎組織免疫組化提示HMGB1染色強陽性，其中7例患者于緩解期再次行腎活檢發(fā)現(xiàn)，HMGB1著色明顯減弱，同時緩解期血清HMGB1水平較活動期顯著下降(P=0.03)，緩解后體內(nèi)HMGB1的低水平升高表明了低水平的炎癥狀態(tài)或組織損傷。HMGB1能否預(yù)測AAV的活動程度和預(yù)后轉(zhuǎn)歸，能否作為AAV器官損害的治療靶點，則需更大規(guī)模的研究來證實。

急性腎損傷(AKI) 膿毒癥是一種由感染引發(fā)的嚴重炎癥反應(yīng)，是重癥患者的首要死因。AKI是膿毒癥重要的并發(fā)癥，ICU患者中死亡者70～80%都會發(fā)生AKI。HMGB1作為一種全身炎癥反應(yīng)的晚期介導(dǎo)因子，能否為臨床上控制膿毒癥的炎癥級聯(lián)反應(yīng)提供一個足夠的時間窗，HMGB1阻斷劑能否通過抑制其表達起到預(yù)防AKI發(fā)生的作用呢？Hu等[20]的研究關(guān)注了這一點。手術(shù)造模后的各測量時間段(2h、6h、24h)內(nèi)，膿毒癥組較正常組血漿尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均明顯上升，膿毒癥組與正常組比較，HMGB1、RAGE、TLR4、iNOS和磷酸化的NF-κB p65 蛋白和(或)mRNA表達均明顯升高，IκB-α則表達下降。免疫組化顯示，在正常組和膿毒癥谷氨酰胺(SG)治療組，HMGB1主要分布在腎臟固有細胞尤其是腎小管上皮細胞的胞核中。在膿毒癥組中，胞質(zhì)中的HMGB1明顯增加，細胞外也可見大量HMGB1分布。

谷氨酰胺是循環(huán)中氨基酸自由基最廣泛的供者，具有免疫調(diào)節(jié)作用，且能通過阻斷HMGB1表達，緩解膿毒癥急性肺損傷。Hu等[20]首次證明了在膿毒癥造成的AKI中，HMGB1介導(dǎo)了腎組織炎癥和氧化應(yīng)激損傷，且谷氨酰胺能夠有效預(yù)防HMGB1上述作用。膿毒癥啟動48h后，SG組存活率明顯高于對照組存活率(56%vs22%)，谷氨酰胺能夠顯著下調(diào)HMGB1、RAGE、TLR4、MyD88、NF-κB p65，降低血漿BUN、Cr、AST、ALT水平，減輕腎臟損害，提高存活率，故而谷氨酰胺有望成為預(yù)防膿毒癥性AKI的有效藥物。

慢性腎臟病(CKD)及維持性透析患者Bruchfeld等[21]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1在CKD患者中明顯升高，且與腎小球濾過率(GFR)及多種炎癥、營養(yǎng)指標均有良好的相關(guān)性。該研究結(jié)果顯示，CKD 3～5期患者與正常人相比血漿HMGB1明顯增加(P<0.001)，HMGB1水平與TNF(P<0.001,r=0.52)，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)(P<0.001,r=0.38)，IL-6(P<0.001,r=0.30)，糖化血紅蛋白(HbA1c)(P=0.02,r=0.14)，主觀總體營養(yǎng)評估(SGA) (P=0.002,r=0.21) 均呈正相關(guān)；與GFR(P=0.000 1,r=-0.69)，血紅蛋白(P<0.001,r=-0.60)，血漿白蛋白(P<0.001,r=-0.31) 呈負相關(guān)[21]。

Sato等[22]則認為，HMGB1可能并非是一種炎癥因子，而是提示一些特殊情況(如腎臟血管炎)。在ANCA相關(guān)性腎小球腎炎(ANCA-GN)、紫癜性腎炎(HSPN)、微小病變性腎病(MCD)、IgA腎病(IgAN)、膜性腎病(MN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、糖尿病腎病(DN)、LN等不同類型腎臟病患者中，僅ANCA-GN、HSPN、IgAN伴新月體形成者與血漿HMGB1陽性呈正相關(guān)，CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子及抗HMGB1抗體均與血漿HMGB1陽性無明顯相關(guān)性，IgAN的其他病變?nèi)缒I小球細胞增生、間質(zhì)浸潤、腎小管萎縮亦未與血漿HMGB1陽性率相關(guān)。故在有腎臟血管炎的一些疾病如ANCA-GN、HSPN及IgAN新月體形成時，血漿HMGB1升高才更具診斷意義[22]。

慢性腎衰竭患者TNF-α、IL-6等細胞因子水平升高，CRP等急性時相反應(yīng)物增多，呈現(xiàn)出“微炎癥狀態(tài)”。有證據(jù)表明，微炎癥狀態(tài)與慢性腎衰竭患者營養(yǎng)不良、心血管事件等并發(fā)癥密切相關(guān)[23，24]，作為致炎細胞因子的HMGB1能否對慢性腎衰竭患者的微炎癥狀態(tài)有指向作用？谷立杰等[25]研究表明，維持性血液透析(MHD)患者血清HMGB1、TNF-α和IL-6 水平均顯著高于正常對照組(P<0.01)，HMGB1水平與TNF-α(r=0.711,P<0.01)、IL-6(r=0.804,P<0.01)、可溶性血管細胞黏附分子(sVCAM-1)(r=0.454,P<0.01)、E選擇素水平(r=0.601,P<0.01) 呈正相關(guān)；與血紅蛋白(r=-0.260,P<0.05)和白蛋白呈負相關(guān)(r=-0.372,P<0.05)；與總膽固醇、三酰甘油及空腹血糖等不相關(guān)(P>0.05)，表明血清HMGB1水平升高與MHD患者血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，其作為一項評價MHD患者微炎癥狀態(tài)的新指標具有潛在臨床應(yīng)用價值。王婷婷等[26]研究顯示，腎衰竭并發(fā)腹膜炎患者腹水(滲出液)HMGB1水平明顯高于慢性腎衰竭無并發(fā)癥患者及腎衰竭并發(fā)肺炎患者(漏出液)(P< 0.01)；無并發(fā)癥組與漏出液組腹水HMGB1水平的差異無統(tǒng)計學意義；漏出液組和滲出液組血漿CRP水平顯著高于無并發(fā)癥組(P<0.01)。表明HMGB1在腹水中表達水平的高低與慢性腎衰竭患者本身是否伴感染性并發(fā)癥無明顯相關(guān)性，而與腹水本身是漏出或滲出液的性質(zhì)有關(guān)，HMGB1檢測對慢性腎衰竭患者腹水性質(zhì)的鑒別有較好的臨床意義，若聯(lián)合血漿CRP檢測對臨床鑒別診斷慢性腎衰竭有無并發(fā)其他感染性疾病也具有一定意義。

間質(zhì)性腎炎在腺嘌呤喂養(yǎng)大鼠的腎組織、尿、血清中均發(fā)現(xiàn)高水平的HMGB1、MCP1表達，向腺嘌呤喂養(yǎng)大鼠腹腔內(nèi)注射HMGB1能使其血清肌酐(SCr)、BUN升高。腺嘌呤喂養(yǎng)HMGB1+/-雜合小鼠建造相同模型，MCP-1表達明顯減少，腎臟組織中巨噬細胞聚集減少。HMGB1的受體RAGE、 TLR4也在腺嘌呤大鼠腎組織中高表達，用HMGB1刺激腎小管上皮細胞，可發(fā)現(xiàn)明顯的MCP-1分泌，應(yīng)用ERK/JNK/p38及PI3K/Akt的抑制劑后，HMGB1刺激下的MCP-1分泌明顯減少，表明HMGB1能夠通過使腎組織表達MCP-1吸引巨噬細胞浸潤，進而造成腎臟損傷，而MAPK、PI3K/Akt信號系統(tǒng)均參與這一過程[2]。

腎臟缺血-再灌注損傷(IRI) IRI是急性器官損傷及器官移植后不可避免的損傷，IRI后組織釋放多種炎癥介質(zhì)，使中性粒細胞在損傷部位及遠處器官趨化、活化、黏附、聚集，促發(fā)嚴重的炎癥反應(yīng)。已有研究證實HMGB1可能在心臟、腦、肝臟等器官的IRI模型中作為早期炎癥因子發(fā)揮損傷效應(yīng)[27,28]。Li等[29]的研究關(guān)注了HMGB1在腎臟IRI中的作用。正常小鼠腎實質(zhì)細胞質(zhì)內(nèi)幾乎無HMGB1表達，夾閉腎蒂造成小鼠腎缺血后1h，細胞核和細胞質(zhì)內(nèi)HMGB1均呈陽性，隨著時間延長，HMGB1在胞質(zhì)陽性程度呈增加趨勢，再灌注3h達高峰，隨后胞質(zhì)HMGB1表達量呈下降趨勢，再灌注24h后HMGB1表達量仍較高。冷缺血再灌注損傷具有研究腎移植更強的針對性，冷缺血再灌注組HMGB1、TNF-α、NF-κB 水平均顯著高于假手術(shù)組(P<0.01)，表明HMGB1參與了腎移植冷缺血再灌注的病理過程[30]。

TLR4是目前較為公認的HMGB1作用受體。腎臟IRI后，受損傷細胞釋放的HMGB1能夠增加野生型腎臟內(nèi)皮細胞中內(nèi)皮細胞黏附分子(CD54,CD106,CD62E)的表達，TLR4基因敲除(TLR4-/-)的內(nèi)皮細胞對HMGB1無反應(yīng)[31]。Wu等[32]也發(fā)現(xiàn)IRI后，TLR4-/-小鼠較野生型小鼠的SCr較低，腎小管損傷輕微，表明了HMGB1是通過與TLR4結(jié)合介導(dǎo)IRI損傷。 為了研究外源性的HMGB1能否加重腎臟IRI，再灌注的同時將重組HMGB1(rHMGB1)注射入小鼠體內(nèi)，觀察到小鼠的血漿肌酐水平升高，腎小管損傷加重；應(yīng)用rHMGB1 24h后，腎組織IL-6、TNF-α、MCP-1表達進一步增加，但rHMGB1并未使中性粒細胞和巨噬細胞浸潤進一步加重，也未造成TLR4-/-小鼠腎功能減退和腎小管進一步損傷[32]。

HMGB1作為一種炎癥因子在腎臟IRI扮演重要角色，通過阻斷HMGB1，抑制其導(dǎo)致的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而減輕腎臟IRI。經(jīng)腹腔內(nèi)予抗HMGB1中和抗體后，SCr及BUN明顯低于對照組IRI小鼠(P<0.05)；在組織學上，抗HMGB1抗體能夠顯著緩解IRI后中性粒細胞和巨噬細胞在腎臟間質(zhì)的浸潤，減少腎小管上皮細胞的凋亡，改善間質(zhì)出血；還能夠使腎臟組織IL-6、TNF-α、MCP-1表達顯著減少。應(yīng)用抗HMGB1中和抗體后，在腎組織發(fā)現(xiàn)明顯的抗體沉積痕跡，表明HMGB1抗體能沉積于腎臟局部，中和組織局部的HMGB1[29,32]。應(yīng)用抗HMGB1抗體后，并未對TLR4-/-小鼠的腎臟產(chǎn)生進一步的保護作用[32]。在IRI發(fā)生24h后應(yīng)用抗HMGB1抗體仍有良好的腎臟保護作用，SCr下降，腎小管損傷改善。在腎臟IRI發(fā)生前后應(yīng)用抗HMGB1或許能為腎臟IRI提供新的治療靶點[32]。此外，HMGB1拮抗劑丙酮酸乙酯也被證實能夠在腎臟冷缺血再灌注損傷中改善腎功能[30]。

目前研究證實，多種自身免疫性疾病(如類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、多肌炎/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥等)，膿毒癥，休克，各種腫瘤(如乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等)，高血壓各種并發(fā)癥(動脈粥樣硬化、心肌梗死、血管重構(gòu)、血管再狹窄等)及1型糖尿病等的發(fā)生發(fā)展中，都發(fā)現(xiàn)了HMGB1的參與，且HMGB1與疾病的臨床表現(xiàn)、嚴重程度和預(yù)后轉(zhuǎn)歸均相關(guān)，且使用抗HMGB1抗體或rHMGB1 A box蛋白等拮抗HMGB1效應(yīng)，能夠?qū)膊‘a(chǎn)生抑制作用。上述疾病在發(fā)生發(fā)展中均有可能累及腎臟，HMGB1在繼發(fā)腎臟病變中的表達情況、炎癥通路，與臨床表現(xiàn)、生化指標和疾病嚴重程度間的相關(guān)性，及拮抗HMGB1后的預(yù)防和保護機制等還有待進一步的研究證實。此外，各種原發(fā)性腎臟疾病(如IgAN、系膜增生性腎小球腎炎等)的發(fā)生多有免疫炎癥機制的存在，HMGB1能否在細胞及基質(zhì)增生、炎癥細胞浸潤、免疫復(fù)合物沉積中起關(guān)鍵作用還有待考證。HMGB1作為一種全身炎癥反應(yīng)的晚期介導(dǎo)因子，其控制炎癥級聯(lián)反應(yīng)的作用仍需大規(guī)模的基礎(chǔ)和臨床研究證實。

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